他的身体像吸满水的海绵一样
几乎要被自己的淋巴系统活活溺毙……
夏天到了，教育儿童和青少年预防溺水，注意安全的流程又要走起来了。
Nature Medicine发了一个让儿科医生头秃的病例——一名12岁小男孩，眼睁睁要被他自己的淋巴液淹死，这要怎么救？
还好，费城儿童医院的Dr. Hakon Hakonarson出了一记奇招——通过使用斑马鱼，把这孩子救下来了，并且把完整的救治方案发表了。
1.被自己的淋巴液淹死是咋回事？
小男孩小D，10岁以前，他活泼又爱运动——踢足球打比赛，能25分钟内跑完5公里。10岁那年，不明原因的双下肢水肿以及呼吸困难，让他失去了运动的能力。
家人带他到附近的医院就诊，当时医生认为主要问题是胸腔出现淋巴液积液，处理方法是将积液抽掉。由于淋巴系统在不停地渗出，这种抽掉积液的方法就像在从一艘漏水的船上往外舀水，无法从根本上解决问题。
逐渐，他的身体就像吸满水的海绵一样，不仅胸腔和双下肢存在大量渗出液，消化道、盆腔、生殖器里都是淋巴液，肺部更是被浸泡在液体中。如果没有辅助维生设备，他几乎要被自己的淋巴系统活活溺毙……
患者影像学检查结果显示，甚至连生殖器都胀满淋巴液
就这样熬到12岁，家人把他换到费城儿童医院，全美最好的儿童医院之一。
最开始，这里的医生尝试了各种对症治疗——对他的淋巴管实施烧灼术来尝试减少分泌渗出，也给他吃过有免疫抑制效果的西罗莫司，这种药能帮助某种特定类型的淋巴疾病患者。
但很遗憾，不管是用物理方法还是化学方法，小D的问题并没有得到解决，他还是整天泡在自己的淋巴液里。
费城儿童医院
这时候，“用鱼解决问题”的儿科医生Hakon Hakonarson提出了一个究极方案——对症已经没戏了，还是治本吧，不如直奔制造问题的基因怎么样？
Dr. Hakon Hakonarson
于是他们帮他跑了一套基因测序，这一跑，果然跑出了问题。虽然与淋巴异常有关的基因都没啥毛病，但是他们在小D的X染色体上发现一个叫做ARAF的基因出现了变异。
这个基因控制着某种激酶的产生，从而影响细胞中蛋白质的分子添加。一旦过多，会使得细胞失控性地增殖，从而发生癌变。
因此，治疗小组推论认为，也许出于同样原理，小D的淋巴管才会在体内疯狂生长。同时，这个机制也能解释为什么西罗莫司无效，因为不是免疫问题，而是基因问题。
小D的父母双方并不携带这种变异，他获得这种变异完全是因为在胚胎期运气不好，随机中招……
迄今为止，ARAF变异从未与淋巴系统障碍产生关联。那么，要怎么证明确实是由于ARAF造成的？如果是，又该如何找到治疗方案呢？
该鱼出场了。
2.用鱼救，是直接吃的意思吗？
斑马鱼是一种非常常用的实验动物，尤其在基因和疾病方向上，它们为人类做出了巨大贡献。
斑马鱼
所以当然不是直接吃掉……而是用它们做疾病模型啦！
治疗团队编辑了斑马鱼的基因，制作出和小D一样的ARAF变异模型。仅仅5天之后，这批斑马鱼就发展出了和小D一样的淋巴问题。至此， Hakonarson医生团队的推论算是实锤了——ARAF变异确实与小D的淋巴问题关系巨大。
诊断一下子变得清晰了。
接下来，寻找解决方案也要继续依靠这群斑马鱼。
医生们筛选出了10种MEK抑制剂——这些药物可以打击ARAF变异的生物通路，但并不是所有药都合适，毕竟，在解决淋巴问题的时候，也可能造成新的问题。
因此，这10种药物直接被放进同样ARAF变异而出现淋巴问题的斑马鱼鱼缸里，大家仔细观察着各种药物的药效进展，最终筛选出了一种能阻止淋巴系统增生问题同时又不出现其他伤害的药物——曲美替尼。
话说，为啥要用斑马鱼而不是选择其他动物来治疗患者呢？
因为斑马鱼方便啊，它比老鼠寿命短，成长快，因此可以更快地发展出相应的疾病模型。在给药实验方面，也只需要直接把药物撒到水里让它们吸收就好，而不用通过灌胃、注射等等方法……
因此，对于生命危在旦夕且痛苦不堪的小D来说，斑马鱼的快速高效真是救命的关键。
证明了病因和疗效之后，医疗团队通过FDA批准，给小D用上了药。
3.来看看治疗结果！
目前小D不仅已经脱离生命危险，而且恢复了健康。出院后，他不仅踢足球，打篮球，还在学校当起了校队的助教，真是可喜可贺。
这是他的胸片治疗对比图，右侧为药物治疗后，明显积液减少，体型逐渐恢复正常。
治疗生效后，体重下降，双下肢水肿明显减轻，逐渐恢复正常的运动功能。
这个神奇的“用鱼救活了一个快要被淋巴液淹死的小男孩”病例，实际上是一例典型的“精准医疗”病例，从个体基因出发，个性化定制与患者一致的动物疾病模型，筛选针对性的最优用药方案……让这四个字不再是遥远的概念。
毫无疑问，医疗技术和理念的进步，将让我们有机会挽救更多病痛中的孩子。
参考文献：
1.https://www.nature.com/articles/s41591-019-0479-2.epdf?referrer_access_token=PYswqGSuJ8iR-k318VRy1tRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0NFKLTEpZD2pBDF2Wp-_I57OBTSScigA9W7smSa5g9GZrpc-GSepCnonQv113mLF3SjY5DkOD3TXrBNiJCcGsX0EqofKniphypgLWy5kM7F1RXVDdN5S6xp2pbwREkHx18E2LK5kMLc_p74goZt8WiG4XGalAe4EbDCAC-x186jig%3D%3D&tracking_referrer=www.statnews.com
2.https://www.chop.edu/doctors/hakonarson-hakon
3.Nature. 2018 Jun;558(7711):540-546. doi: 10.1038/s41586-018-0217-9. Epub 2018 Jun 13.
4.https://en.wikipedia.org/wiki/Cauterization
5.Pediatrics. 2016;137(1):e20152694 - April 01, 2016
