今天是国际Dravet综合征关爱日。
卓蔚宝贝支持中心和来自全球28个国家和地区的Dravet综合征患者组织，一起推出了这份海报。
这可能是有史以来第一次，来自全世界关注Dravet综合征家长们发起的联合行动。未来，这种联合行动的力量，一定会给Dravet综合征的患者及家庭带来更多的机会。无论是社会接纳层面，还是治疗手段层面，合作是趋势更是希望。
这几天，我们参与发起了湖北患者经济负担的调研项目。很多其他地区的家长问，什么时候政策能惠及我们所在的地区。不用等，先把同一省份、同一城市的伙伴拉个群，这种区域的家长组织在数据搜集、资源梳理和社会倡导（倡导的对象包括医院、医生、政策制定者等等）方面具有非常重要的意义。
卓蔚非常欢迎关注Dravet综合征的各地群主们与我们取得联系（微信号：13051213272），卓蔚希望能成为群主们的后盾，提供信息与资源，真诚希望与各路英豪一道，共筑中国力量。
值此国际Dravet综合征关爱日，推出《患者组织应作为数据“原油”的开采者与分享者》文章，帮助大家更好理解患者数据的价值。
文章很长，也很枯燥，但值得读完。
患者组织应作为数据“原油”的开采者与分享者
文/北京甜爸2016
笔者是一位胸外科医生，同时也是一位Dravet综合征患儿的父亲。在本文中，笔者将以双重身份的视角分享关于患者数据流的观点。
一、数据好比原油，需经开采、炼制才能发挥价值
我们先来了解一下患者数据如何通过医学研究方法变成科学证据。
首先介绍一下PICOS原则。PICOS是临床研究五大要素的简称：Participants（研究对象）、Intervention（干预）、Control（对照）、Outcome（结局）和Study design（研究设计）。
以肺癌手术为例，比如说我现在想研究这个问题：肺癌手术是开胸做效果好，还是腔镜做效果好。那么这个临床问题就可以总结成下面几个研究要素：1、Participants（研究对象）：应该定义成适宜手术的肺癌病人（因为要对比的是术式效果，不可手术的应排除在外了）；2、Intervention（干预）：开胸手术和腔镜手术两种术式；3、Control（对照）：即是腔镜组作为研究对象，开胸组作为对照组；4、Outcome（结局）：需要设置一些观测指标，来评价结局好坏。那么这时候就需要医学专家设计一些可测量的东西出来了。比如说最直观的生存的时间长短，开胸组和腔镜组从手术到病人去世，哪组长说明哪组效果好。但是考虑到现在早期肿瘤存活时间非常长，可能一个病人5年10年都不出现结局事件（死亡），那么整个试验做下来的话可能得做十几年，这个成本是非常大的，往往就成了老师做实验，学生发文章（因为老师退休了！）。所以说可以采用一些替代终点，咱们刚才说的其实是总生存期（overall survival，OS），它可以用无进展生存期（progression-free survival，PFS）替代。PFS指的是从手术到疾病进展或者疾病复发的时间，这个时间也能代表一些治疗效果。虽然PFS不够直观，但它比总生存OS出现时间要早一些，能更快的出结果。还有一些研究，用更短时间出现的替代终点，比如说现在的免疫治疗用病理缓解率作为研究终点。临床终点设置是很个性化的，不同病种不同症状会选不同的观测指标。一个疾病可以设置很多个终点，取决于研究者主观能动性了，只要具有临床意义、学术界认可即可。一般一个试验设置一个主要终点和一系列次要终点，比如前面的例子可以设置主要终点为PFS，次要终点为术后疼痛评分、并发症发生率、住院天数、引流量等。5、Study design（研究设计）：是具体用数据怎么生成判断指标的方法了。还以刚才的肺癌手术举例：患者有两种结局，一种复发一种没复发。那么我看看复发的病人里面，腔镜和开胸手术比例是多少，没复发的病人里腔镜和开胸手术的比例是多少，这种设计叫病例-对照研究；或者我们也可以设计成观察两组病人一组开胸手术一组腔镜手术，观察哪组转移和复发的概率高，这种设计就叫队列研究。
但是这种方法得出的相关性是不牢靠的，是回答不了一些质疑的。比如说：如果做出来说腔镜效果更好，那到底是因为这个手术效果好，还是因为做腔镜手术的病人疾病分期更早？或者是因为手术难度更小所以采用了腔镜方法？有没有吸烟或者其他干扰因素造成了两组间的不平衡引起术后并发症概率不一样？这就引出来一种设计叫随机对照试验，入组的时候病人是随机进入两组，因为随机化，两组病人的组间差异很小，两组的基线水平基本上能达到一个平衡的状况，比如男女比例差不多，疾病的早中晚期差不多，吸烟水平差不多等等，两组唯一的不同的就是干预手段不一样，那么这样的设计做出的结果说明因果性的能力会更强一些。
为什么科学家要设计这么多种看起来“花里胡哨”的研究方法呢，只是为了显示他水平高吗？不是这样的。因为临床试验研究的本质是要把所获得的结论“外推”。临床试验的样本量往往几百例几千例，但是我们拿到的结论是准备要在全人类身上用的，或者是用于国内所有患者，而这个过程是有可能出错的！
比如上图这些球，这些球大家粗略一看蓝球大概占1/3，红球大概占2/3。这个结论是比较容易看出来的，但是如果有70亿个球呢？去数70亿个球得出结论是不现实的，你只能抽样，拿出一部分球来研究，看看是红球多还是蓝球多，来推测总体情况。用图中这些球抽样，如果我抽10个出来研究，我是有可能抽出10个全是红球的，也有可能抽出10个全是蓝球的，那我得出的结论其实和真实情况是不符的。所以临床试验每一次抽样做出来的结论，都是不可重复的，都有可能是错的。
也就是在外推过程中，咱们拿一个小样本的结论，去估测在大范围人群当中的效果，是有可能犯错的。所以时不时会听到药物上市后又撤市之类的消息。那么怎么让有限样本量的试验结果能应用到全部总体，同时尽量避免犯错呢，就靠科学家精巧的一些科研设计了。有人说：我尽可能扩大样本量，不就有更大的把握贴近真实数据了吗。是这样的，是更容易做出结果，更有说服力，但是这不现实。首先是成本，能实施试验的这帮人博士硕士的，雇佣成本不菲，试验对象各种补助化验、检查、交通、住宿各种费用都是成本，规模越大时间越长成本越高。再一个伦理也有问题，进入临床试验是有风险的，理论上讲有一部分患者接受到的治疗不是最佳治疗。所以进入临床试验的患者其实是越少越好的，收集到的数据只要够用，能够达到统计学上的合理外推就可以了，要用最小的代价达到上述的目的。
各种不同的临床试验设计，适应的临床场景不同，各自有各自的意义。按证据级别来排序如上图，不同试验类型的说明因果性的能力是逐渐上升的。比如说像离体试验是各种药物在实验室探索的开始，但体外有效不代表上人体就有效。很多疫苗试验是在动物实验先上的，然后上人体。病例报告，入不了很多研究者的法眼，但它是科技探索的第一步，你能说第一例断指再植成功的报道没有意义？先是一例有效，大家觉得这个技术有可行性。然后再做多个病人病例分析，即病例系列研究，仍然有效说明成功就不是偶然了吧？如果还有效，那么再往上继续做，越往上说明因果性的能力越强，但是试验付出的代价和成本是越来越高的。比如说你要做一个多中心随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）来支持药物上市。你需要雇佣临床专家、统计专家设计出研究方案，然后说服有资质的临床中心的研究者参与试验，雇佣大量的人去实施试验，还要雇稽查团队确保数据可信，然后要招募患者过来做试验并搞定发补助的财务流程等一系列的事情。这种试验往往一个医生、一个机构是做不了的，富有资源的公司法人机构才能把这些事情推下来。
打一个比方，数据就像原油，数据的加工过程就是炼油过程。
二、数据意味着一切
数据经过处理以后就成为信息。数据对于不同的角色均意义重大。临床医生通过数据分析可以制定临床决策；数据是科学家研究的基石；数据对于药物公司而言就是新药，就是利润；数据对于保险公司而言就是产品设计，就是费率；数据对于监管方来说就是审批决策--依据企业提供的数据，药品监管部门能不能批准这个药供参与临床试验以外的人群使用。
在医疗圈，可以夸张地说，数据意味着一切。而对于患者而言，数据其实就是经过精心设计和有序汇总的个人信息（不包括隐私信息，你是谁、住哪儿、银行卡号密码之类的信息，没用）。
由于数据过于重要，以至于关乎公司的生存，有些公司靠这一款新药成功就能活下去就能维持利润；数据关乎科学家的声望，一组数据产生的文章能不能首先发表出来对学术地位至关重要。所以各利益相关方都希望数据掌握在自己手上以获得安全感。
但是，由于竞争非常激烈，一些相关方存在不愿共享数据的问题。来自不同地域、不同系统、不同医联体的学术团体，知道数据合作有好处，可以短时间扩大样本量、单中心研究变为多中心研究等，但实际上，由于署名等利益分配以及贡献度计算等等谈判困难，学术团队之间的合作难度通常很大，一些研究者为了节省精力也往往不考虑与其他团队共享数据联合研究。公司之间也是一样，公司采集的数据都是自己的商业机密，是肯定不会与竞争对手分享的。毕竟药上市了，抢占的就是对手的市场空间。
这种情况在常见病种里面影响不大，比如你有一个糖尿病病人队列做研究，我也建一个糖尿病病人队列做研究，看谁先出结果呗，然后谁就先抢市场。但是在罕见病种影响可就很大了，一些病种全国就几百几千例病人，数据分散就很难做出成果来。
数据分散导致的缺少数据，严重制约了罕见病病种的研究和相关事务的推进。
从利益格局的角度看，学术界和商业公司有能力开采、精炼数据“原油”，但没有动力分享数据。但是，另一个利益相关方——患者组织——他们的立场是不一样的，他们是非常愿意在遵纪守法的前提下，与各方共享数据、推动问题解决。患者组织是希望更多的学者和公司参与进来去关注、去研究自身疾病的，这样更有利于解决自身疾病问题。但是患者组织往往缺乏高质量的管理和组织数据的能力，也就是有分享数据的动力，有开采数据“原油”的动力，但缺少精炼数据“原油”的能力。
三、数据并不神秘
其实数据说了这么多，好像很神秘的样子，但其实它就是真实世界的点滴。我接触过的一个院士团队，他们的基础数据，就是一系列Excel表格，每天住院总医师把手术台次数据录进去，然后科秘定期组织研究生去随访，半年打电话给病人询问进展的时间、生存的时间，然后填入表格。这个数据库是花费了大量研究生的业余时间堆出来的，看起来简单粗暴，但是非常有用。有什么科研想法，比如某基因和复发有没有关系，立刻就调出来相关数据算一下有没有相关性。再介绍一种自行搭建的电子化的病例库，我们把住院的病人信息录入，开发了简便的录入方式，为了保障数据安全，把内网和外网的数据存储隔离开，也可以根据不同病种设置特色的评分功能。当然这也需要付出大量的工作，有无尽的维护服务器工作，需要组织一个团队录入数据，这其实是长期工作。
这里我想提的一个数据库叫SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）数据库，是美国国立癌症研究所的“监测、流行病学和结果数据库”。SEER是基于人口的癌症登记收集美国癌症发生数据库，目前覆盖约34.6%美国人口。它登记的数据非常多，包含人口学、原发肿瘤部位、肿瘤形态学、分期、初始治疗和随访数据。它是有一个团队专门录入和维护数据库，定期发布更新，并且，它对所有全球研究者开放。如果你作为研究者想要调取数据，那就线上签个隐私协议相关的表格，然后就可以收到一个账户密码可以获得脱敏的排除患者隐私信息的数据库供你研究。
因为有专业团队录入，数据质量是有保障的，那么只要有好的思路，研究者可以很方便地发出文章来。数据库的存在节省了数据分析之前的关于数据收集阶段的大量工作。但是大家发现没有，这个数据库运行的本质其实是吸引了全世界的智力资源去为美国人的健康做贡献，因为基础数据是美国人口的，研究结论自然最适用于美国人群。
这种模式相当于数据“原油”已经开采好了，各研究者可以向各自感兴趣的方向用不同的方法“精炼”出成果了！数据库的存在将开采与精炼的过程分离了。
这个数据库是我羡慕的典范，能否建立一个避免各利益相关方利益冲突，可供各方共同研究的这么一个数据库。这件事任何学术主体牵头或者公司牵头，都可能引发同行的不信任，我认为，这事患者组织牵头或许阻力最小。相当于数据“原油”的开采环节由患者组织承担起来，精炼环节仍由具有专业能力的机构进行。
四、数据实践
数据库的执行层面说起来容易，建起来难，因为需要投入大量的工作时间。并且可能投入很多，短期内也不一定能出成果。
但其实无论数据库建的标准如何，哪怕就是一个确诊病人联系通讯录都是价值连城的！甚至是令很多公司和研究者“垂涎三尺”的。建立的时候切忌贪大求全，往往认为好不容易忙一次我恨不得把所有可能有用的数据都录进去。但其实数据是无限的，而资源是有限的，每个组织可用的人手、资金、时间精力是有限的。所以建议穷有穷办法，富有富办法，有多少钱办多少事。可以建立具有可扩展性的数据库，然后等将来壮大了有钱了，再做更高级别的数据库。
数据库项目不要单打独斗，因为数据“原油”的开采是为后续精炼做准备的，这是需要团队合作的，需要考虑方方面面问题。患者组织收集上来的东西，后面的人能不能用得上是非常关键的。所以一开始建立的时候可以请临床专家筛选一些有临床意义的数据录入；请统计学专家确定一下数据类型，比如血压值是录入具体数字数值型好呢还是高中低这种分类变量好呢？如果资源充足的话，可以请数据服务公司建一个更贴近监管标准的数据库。当然也得考虑如何组织人手去录入、维护、宣传推广数据库。如何找到病人、建立信任并且获取数据，这是数据库搭建者的核心课题。资金来源，科研基金的申请门槛较高，单纯建数据库很难获批；商业公司的社会责任项目和社会组织的公益基金是不是支持数据库相关项目值得一试。设计时还需要有一些法务方面的考虑，数据分享、合同草拟、隐私保护都需要法务人员支持，还有数据库治理方面的规则，比如组织内部走什么流程决策与合作方合作，走什么内部流程合规地、安全地把数据与其他利益相关方分享。
说了那么多数据库的好话，现在要说说数据库的局限性，说他的坏话。数据库记录的都是已经发生的事情，他只能是个回顾性的数据，建得再好，只能利用他探索相关性，得不出因果性。它无法替代高质量的前瞻性的试验设计，比如说RCT试验。
在罕见病领域，因为存在的研究空白比较多，科研领域还有很多低垂的果实等待摘取，回顾性的试验设计已经能回答很多问题。此外，罕见病领域有些特殊政策，比如单臂试验与自然病史的对照也有可能对批药有帮助。所以如果建立的数据库能够提供证据链，能够提供可溯源的数据，满足GCP（good clinical practice，药物临床试验质量管理规范）的标准，这种可能性是存在的。更重要的是，虽然数据库不能生产高质量的证据，但我们可以利用数据库协助各个利益相关方生产高质量的数据。
五、患者组织的参与
关于科学研究里面的患者组织参与，我想还是从PICOS这五个要素里面来看看我们能干什么。1、Participants（研究对象）：研究对象方面患者组织是绝对可以帮忙的。一个试验三个月招募满和三年招募满，成本是完全不一样的，将来药物的定价是不是也会不一样？2、Intervention（干预）：干预方法需要科学性的考虑和思路更多，患者组织能帮助的不多；3、Control（对照）：对照的设置，其实患者组织是可以参与的。在试验前的伦理沟通里面如果能有患者组织参与，可能会大大促进试验推进。设计方案时学术界和商业公司在科学性方面的考虑会比较充分，但是在吸引患者参与方面的设计可能会有所欠缺。比如说一个试验设计的特别合理，科学性完美，但是对照是个空白对照，且没有其他获益，患者会考虑我万一进到对照组是不是有危险，大家就都会犹豫要不要参与进来。如果试验前与患者组织有沟通，应用有效对照或者是对照组有一些类似于新药上市以后的额外福利，设计些在不违反科学性的前提下促进入组的条款，那是有可能更有效促进大家参与临床试验，能够更快完成入组的。4、Outcome（结局）：关于临床结局，所有临床试验终点都是研究者定的，主观性比较强。公司和科学家都会首先考虑科学性，比如说癫痫，癫痫的发生次数是一个可观测的非常直观的结果，也是公认的一个指标。但是好多患者就反映，孩子多发作两次少发作两次，患者其实并不是特别在乎，但如果一个药证明自己能让孩子的认知有明显改善，或者是运动能力有明显的提高，或者是能上小学的概率增加，那会具有非常大的吸引力。这些东西其实就是临床需求，患者组织可以去提想法，但这些需求如何能转化为具有科学性的、可观测的临床终点，是需要与临床专家讨论的。就算该需求作为不了主要终点，作为次要终点观测也是可能的。5、Study design（研究设计）：属于“炼油”环节，本部分患者组织能帮助的不多。
真实、准确、完整、及时、可溯源是GCP的要求，我们可以把它作为建立数据库的努力方向。
六、呼吁
患者组织应该将数据业务作为核心主要业务来抓。因为它太重要了，数据就是一切。
资助方。项目的资助方往往是商业公司或者公益组织，他们类似于风投，手中的资源是很多的，不单纯是资金资源，还有很多专业资源如临床专家、统计学专家资源以及数据公司资源。他们不光能够提供资金，如果说能为项目匹配专业资源那就更好了。患者组织是有主动性愿意做数据业务的，但是缺少相关的专业能力。公司往往都有医疗专家团队、统计专家团队、数据合作伙伴，如果在数据库搭建的时候能够帮忙来参与一下，把数据库设计的更科学，更接近监管的要求，所产生的效益会更大一些，项目完成的质量也会更高。这也是为患者组织的真正赋能。另外，资金的使用不要仅仅覆盖数据库建立过程，后期的维护、使用全过程都是持续地往里面需要投入人力还有资源的，那么可不可以考虑资金也能够覆盖这方面需求。在此我呼吁，资助方规划资金时可以考虑向数据项目倾斜，可能一个数据库项目就是几万十几万预算的一个支持，和个体救助项目其实差不多，但是数据库项目具有事半功倍的效果，有非常巨大的社会价值。
学术界。有一种担心是患者组织做数据业务是否会与学术界的数据业务产生竞争。其实学术界不用视社会组织的数据项目为威胁，害怕你抢我的病人了、你登记我的病人了什么的。其实没有必要，因为患者组织、社会组织收集数据，留在自己手里没什么用，他一定是为了跟各利益相关方分享的。我们希望更多的医生关注我们、研究我们，恨不得希望所有的公司都来研究我们的药，这种局面对我们来说是最好的。患者组织只是开采了数据“原油”，炼油环节还是要找合作伙伴进行的，我们没有这个能力。所以说合作利用应该成为一种主旋律。
合作方。合作方不要寄希望于获取基于排除竞争而产生的优势。比如说如果A公司说我给你钱，你建一数据库，但只能给A公司用。这个合同患者组织是不能签的，因为做这个东西，肯定是为了吸引更多的公司、机构一起来推动事情的进展，我们希望让更多的医生和团队来一块儿参与进来。这就是我所呼吁的，大家在炼油阶段竞争，在研究方法和开发新药方面竞争，不要在收集数据阶段即开采数据“原油”阶段竞争。
本文由北京甜爸根据其4月10日在CEEPO上的发言整理。
