罕见病信息网

首页 >科研 >研究报告

变异识别与解读最新文献汇总

发布时间：2026/04/01

文献1. 利用 MAVE 评分评估错义变异效应的氨基酸残基内相关性：对 DNA 变异分类中 ACMG/AMP PM5 判读标准的启示

背景

2015 年 ACMG/AMP 变异分类指南中的 PM5 标准适用于：某一氨基酸位点已存在另一种致病性错义变异时，该位点新检出的错义变异。目前这一中度致病性证据标准缺乏实验数据支持。

本研究旨在探讨：基于多重变异效应检测（MAVE，Multiplexed Assays of Variant Effect）在氨基酸残基水平获得的错义变异功能效应预测值，是否支持临床诊断中使用的 PM5 标准。

方法

我们从 MAVE 研究中提取了 39 个独立基因的数据。

在同一氨基酸残基位点上，当至少存在另一个错义变异被判定为功能丧失（LOF）时，我们计算该位点某一错义变异同样被判定为 LOF 的概率。

我们计算每个残基位点的致病性似然比（likelihood ratios），并评估变异特征（Grantham 评分、计算机预测结果）在多大程度上介导了同一残基内 MAVE 功能效应评分的相关性。

结果

在 MAVE 数据中，共有 13,351 个残基位点至少存在一个预测为 LOF 的错义变异；其中10, 437 个（78.2%）位点至少还存在另一个预测为 LOF 的错义变异；仅有 10.1% 的位点其所有可能错义变异均被预测为 LOF。

在 ACMG/AMP 体系中，当对应残基位点上 LOF 错义变异比例分别超过 67.5% 和 81.2% 时，其似然比才足够高，可分别作为支持性或中度致病性证据。

在这 39 个基因中，分别仅有 30.8% 和 21.0% 的残基位点满足上述阈值。

变异水平与基因水平因素对上述相关性的影响较弱。

对 2015 版错义变异分类规则提出的优化方案，与 MAVE 结果的一致性更好。

结论

MAVE 研究数据不支持将 PM5 致病性标准广泛作为中度证据用于临床错义变异分类。

https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01631-z

文献2. 整合临床与分子变异特征可提升 in silico 致病性预测工具的性能

研究目的

计算机模拟（in silico）致病性预测工具的性能会随分子特征与临床场景而变化。本研究旨在评估常用工具在不同条件下的表现，并通过重新校准评分阈值，使其能更好地反映致病性证据等级。

方法

按等位基因频率、序列保守性、遗传方式及疾病类别对 ClinVar 数据库中的变异进行分层。在每个亚组中，使用贝叶斯方法重新校准与 ACMG 证据等级对应的评分阈值。

结果

在等位基因频率较高及高保守性区域的变异中，预测工具的准确性下降。

与常染色体显性（AD）基因变异相比，常染色体隐性（AR）及 X-连锁基因变异的分类更为准确。

重新校准后的阈值能显著提高致病性正确判断的比值比（OR=3.78 [1.74, 8.55]；p<0.001），对已知致病变异给出更高评分，对良性 / 可能良性（B/LB）变异给出更低评分。

这一判别力提升在低保守性区域变异及 AR 基因变异中尤为明显。

结论

致病性预测工具在开发阶段应使用多种变异亚组进行评估。评分阈值的重新校准可拓展证据适用范围，提升致病性概率估计与变异分类的整体效果。

https://www.gimjournal.org/article/S1098-3600(26)00875-0/abstract

文献3. 一种新型表型引导的基因组分析流程，用于变异位点挖掘

摘要

遗传性视网膜营养不良（IRD）是一类遗传背景高度异质的致盲性疾病，目前已知相关致病基因超 360 个。然而，经靶向基因组合临床检测后，仍有 30%~50% 的病例无法明确诊断，这类病例或可通过外显子组测序或全基因组测序获得遗传学诊断。

为高效分析全基因组测序产生的海量复杂数据，我们开发了视网膜变性基因组分析流程（ReDGAP）—— 一款表型引导的半自动化基因组分析流程，将临床表型分析与灵活的变异位点评分体系相结合，实现目标变异位点的优先筛选（项目地址：https://github.com/vincentlab-la/ReDGAP）。该流程支持多种变异类型的联合分析，采用基于计算机模拟预测结果的证据加权评分系统进行位点评估。

在 11 例既往已明确诊断的 IRD 病例中进行验证，该流程的致病位点重识别率达 100%。将其应用于 5 例未确诊病例，4 例获得明确诊断（确诊率 80%），检出的致病变异包括：CRB1 基因和 HGSNAT 基因的内含子变异、OAT 基因的串联重复变异，以及一处影响 RPGRIP1 基因视网膜特异性启动子的 5'UTR 缺失变异。