尽管目前对 DMD（Duchenne muscular dystrophy）遗传基础的认识不断加深，且近期已有多项靶向抗肌萎缩蛋白的疗法获批上市，但能够广泛应对 DMD 多因素病理改变的有效长期治疗手段仍十分有限。
作为最常见的儿童肌营养不良，罕研社一直关注 DMD 的科研进展，本文汇总了 9 篇最新文献/资讯。
文献1. CRISPR‑Cas9 介导 Utrophin 上调改善杜氏肌营养不良
DMD 是由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺失引起的致死性神经肌肉病。上调其同源蛋白 Utrophin （由 UTRN 基因编码）是一种极具前景的基因治疗策略。
本研究提出一种基于 CRISPR‑Cas9 的方法：通过破坏抑制因子结合位点来增强 Utrophin 表达。
利用 Cas9/gRNA 核糖核蛋白复合物，我们在 DMD 成肌细胞中破坏了多个此类位点，并发现 micro–RNA Let‑7c 结合位点是解除 UTRN 基因抑制的有效靶点。
值得注意的是，Cas9 产生的 indels 在上调 UTRN 表达方面，与完全切除 Let‑7c 结合位点效果相当，且脱靶效应极低。
在 DMD 三维组织工程化人体骨骼肌模型中，该编辑策略可显著上调 Utrophin 水平，并改善钙离子调控异常与肌肉收缩功能。
最后，在 mdx 小鼠中，通过局部或全身递送携带 Cas9 和靶向 Let‑7c 结合位点 gRNA 的重组腺相关病毒，可实现 Utrophin 上调，并改善肌肉组织病理与功能。
本研究为 DMD 提供了一种不依赖于特定突变、具有广谱适用性的基因编辑治疗策略奠定基础。
发表日期：2026-03-24
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(26)00211-X
文献2. 直接激活 AMPK 可为 DMD 提供不依赖突变类型的治疗获益
研究背景
尽管基因疗法展现出前景，即便已获监管机构批准的疗法，其应用仍受限于突变特异性、递送难题与疗效持久性问题。药理学靶向 AMPK 已显示出改善肌营养不良病理的潜力，但既往策略受限于疗效不足与脱靶效应。
研究方法
开展比较转录组分析，评估直接 AMPK 激活所诱导的基因表达谱与 DMD 患者肌肉中观察到的表达谱之间的一致性。
为评估持续 AMPK 激活的治疗潜力，对 DBA/2J‑mdx（D2.mdx；n=8–10）小鼠每日给予 MK‑8722（MK；5mg・kg⁻¹）或溶媒处理 7 周，并以健康 DBA/2J 小鼠作为对照。
此外，对 DMD 患者来源的肌管（n=4）给予 MK（1μM，24 h）处理，以评估 AMPK 在人细胞中介导的细胞适应性改变。
研究结果
转录组分析显示，MK 调控了 206 个 DMD 相关转录本，逆转了 73 个上调基因和 133 个下调基因的表达。
在体内，MK 处理的 D2.mdx 小鼠表现出：AMPK 信号通路增强（ACC 磷酸化水平 +120%～150%；p<0.05）, Ppargc1a 表达升高（+60%；p<0.05）,炎症及纤维化相关转录本降低（-25%～-50%；p<0.05）。
每日给予 MK 共 7 周，可使小鼠活动期全身脂质氧化显著增强（+95%；p<0.05），且不影响能量消耗与活动量。值得注意的是，重复给予 MK 未对心脏形态或功能产生不良影响（p>0.05）。
MK 处理的 D2.mdx 小鼠运动功能显著改善：握力疲劳性降低（-35%；p<0.05）,倒挂悬挂时间延长（+100%；p<0.05）,跑台运动能力提升（+20%；p<0.05）。离体肌肉检测显示：最大等长收缩力增加（+30%；p<0.05）,收缩动力学改善。
这些功能适应性改变与肌纤维损伤减轻、纤维化减少相一致；尽管肌纤维大小与质量无变化，但 utrophin、γ‑肌聚糖、β‑肌营养不良蛋白聚糖在肌膜上的表达升高（+10%～70%；p<0.05）。
线粒体检测显示：状态 Ⅲ 呼吸增强（+80%；p<0.05）,活性氧生成减少（-70%；p<0.05）,氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白含量升高（+25%～45%；p<0.05）。
在患者来源肌管中，MK 可在 DMDΔ44 与 DMDΔ45 细胞系中：相似地激活 AMPK 信号, 线粒体电子传递链蛋白升高（+25%～35%；p<0.05）,最大耗氧量提升（+50%～80%；p<0.05）。
研究结论
本研究结果表明，持续、全身性激活 AMPK 可安全地改善肌肉功能、代谢健康及肌营养不良病理，且不依赖于突变类型。这支持直接 AMPK 激动剂作为 DMD 及其他神经肌肉病疾病修饰治疗策略（disease-modifying strategy）的治疗潜力。
发表日期：2026-02-04
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcsm.70200
文献3. HDAC11 缺失通过减轻炎症与纤维化改善 DMD 小鼠模型的肌肉表型
迄今为止，DMD 尚无根治方法，亟需鉴定参与疾病进展的新型分子靶点，以开发延缓疾病进程、延长患者生存期的新疗法。
本研究首次证实：在 DMD 小鼠模型中，敲除 HDAC11 基因可通过减轻肌肉损伤与纤维化，对肌营养不良表型产生积极改善作用，并最终提升肌肉功能。此外，HDAC11⁻/⁻ 肌营养不良肌肉的炎症水平降低，炎症微环境发生改变，从而正向促进肌肉再生。
重要的是，部分下调 HDAC11 表达同样可改善肌营养不良表型，且该治疗效应在老年小鼠中同样存在。
缺失 HDAC11 的肌源性成纤维细胞样祖细胞（FAPs）凋亡增加、增殖受限，且胶原蛋白分泌减少。单细胞 RNA 测序结果鉴定出不同基因型间存在特征性 FAP 亚群。上述结果与双敲除（dKO）小鼠体内炎症减轻的现象一致，提示 HDAC11 可调控 FAP 的可塑性。
总体而言，本研究结果明确证实：无论在幼年还是老年小鼠中，完全或部分降低 HDAC11 水平均可从组织病理与功能层面改善肌营养不良表型。因此，HDAC11 有望成为缓解 DMD 病理进程的新型潜在治疗靶点。
发表日期：2026-02-01
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320525007866?via%3Dihub
文献4. 肌肉与溶酶体交汇：肌营养不良中的新兴治疗策略
DMD 由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺失所致，进而引发肌膜脆弱与进行性肌肉变性。尽管腺相关病毒（AAV）介导的微型抗肌萎缩蛋白（µDMD）基因治疗已取得临床进展，但其疗效仍有限，这提示需要发掘那些限制治疗效果的继发性细胞缺陷。
在本团队近期研究中，我们证实：溶酶体功能异常是 DMD 病理过程中保守、内在且持续存在的核心特征。
利用小鼠、犬类及人类营养不良肌肉模型，我们观察到显著的溶酶体膜通透性增加（LMP）、酸化功能受损、蛋白水解缺陷及膜修复效率低下，这些均是溶酶体完整性受损的典型标志。
营养不良肌纤维内胆固醇蓄积会进一步加重上述缺陷，将脂质代谢紊乱与溶酶体损伤、肌肉变性加速直接关联。
我们发现，DMD 中巨自噬 / 自噬通路受损部分源于自噬体‑溶酶体融合减少，这一结果将自噬功能障碍重新定义为溶酶体损伤的下游后果。
µDMD 基因治疗仅能部分纠正这些异常，无法完全恢复溶酶体稳定性。与之相对，将 µDMD 基因治疗与溶酶体激活剂二糖海藻糖联合使用可产生协同获益，在肌力、肌肉结构及分子特征上的改善效果均优于单一治疗。
这些研究结果表明，溶酶体功能异常是 DMD 病理生理进程的核心驱动因素，并支持将基因修复与溶酶体功能增强联用的治疗策略。
发表日期：2026-01-14
文献5. 靶向 DMD 中的细胞自噬：机制解析与新兴治疗策略（综述）
尽管糖皮质激素与基因治疗已改善 DMD 疾病管理，但仍受严重不良反应、突变特异性及递送难题限制，这凸显了研发替代或辅助治疗策略的必要性。
新兴证据表明，自噬调控异常是 DMD 关键的继发性病理机制，会导致受损细胞器与毒性蛋白聚集体清除障碍，进而加剧肌萎缩与纤维化。
本综述总结健康肌肉中自噬调控的现有认知及其在 DMD 中的紊乱状态，探讨自噬与核因子 κB 信号通路、线粒体功能异常、内质网应激等关键病理通路的交互作用，并系统评估靶向自噬的新兴治疗策略。
自噬是基础的细胞 “回收再利用” 过程，在 DMD 中因 Akt‑mTOR 通路过度激活及钙稳态紊乱而被抑制，进而引发线粒体功能障碍、氧化应激与炎症级联反应。
近期临床前研究显示，雷帕霉素（rapamycin）、5‑氨基咪唑‑4‑甲酰胺核糖核苷酸（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide）、低蛋白饮食、SRT2104 及吉维诺司他（Givinostat）等药物与饮食性自噬调节剂具有治疗潜力，可改善自噬流、恢复线粒体完整性并减轻纤维化。生活方式干预与联合方案进一步印证了整合多模式策略的重要性。
未来研究应聚焦于纵向研究以优化治疗时机、验证动态生物标志物（LC3‑II、p62、miRNA），并结合人工智能与多组学整合以实现精准治疗。靶向自噬及其关联通路有望革新 DMD 的管理模式并改善患者预后。
发表日期：2026-03-20
https://jmg.bmj.com/content/63/4/205?rss=1
文献6. DMD 的 RNA 治疗：外显子跳跃、RNA 编辑，以及来自基因编辑小型猪模型的转化研究启示（综述）
DMD 是一种严重的 X-连锁神经肌肉病，由 DMD 基因功能丧失突变所致。以 RNA 为基础的治疗，尤其是反义寡核苷酸（ASO）介导的外显子跳跃和作用于 RNA 的腺苷脱氨酶（ADAR）介导的 RNA 编辑，已成为极具潜力的互补策略 —— 它们可调控前体 mRNA 剪接或校正转录本，无需改变基因组 DNA。
目前靶向外显子 51、53、45 的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）类药物可针对特定突变类别带来治疗获益。与此同时，新一代递送策略，如肽偶联 PMO（PPMO）、抗体–寡核苷酸偶联物（AOC）、内体逃逸载体等，旨在提升药物在骨骼肌、心肌与膈肌中的递送效率。
另一方面，RNA 编辑策略可在碱基水平校正特定无义突变或错义突变，理论上能够恢复接近天然水平的抗肌萎缩蛋白表达。
要将这些技术有效临床转化，需要具备预测价值的大动物模型。
携带 DMD 基因 23 号外显子突变的基因编辑微型小型猪（MMP） 可高度模拟人类 DMD 的核心特征，包括：早期运动功能受损，血清肌酸激酶（CK）与心肌肌钙蛋白 T 升高，进行性心肌纤维化，左心室射血分数（LVEF）下降。
同时，该模型动物寿命约 30 个月，便于开展长期研究。尤为重要的是，DMD 微型小型猪模型可通过长期给药、影像学监测与组织活检，为解决药物高效递送至心肌与膈肌这一长期难题提供实用平台。
本综述总结了外显子跳跃的临床研究进展，阐述了 RNA 编辑的应用前景，并整合了来自 DMD 微型小型猪（DMD‑MMP）模型的最新研究成果，将其作为临床前研发与转化评估的高级替代模型。
2026-03-18
https://www.mdpi.com/1422-0067/27/6/2755
文献7. fordadistrogene movaparvovec 在可行走 DMD 患者中的安全性与有效性（CIFFREO 研究）：一项 3 期、双盲、随机、安慰剂对照研究
解读：本研究未达到其主要疗效终点。基于这项 3 期研究的疗效与安全性数据，fordadistrogene movaparvovec 的获益‑风险比被判定为不利。因此，研究申办方已终止该在研基因治疗药物的所有后续临床开发。
发表日期：2026-03
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722591/
资讯8. Sarepta Therapeutics 正准备向美国 FDA 提交补充新药申请（sNDA），旨在将 AMONDYS 45 与 VYONDYS 53 从加速批准转为正式传统批准
该申请将以 ESSENCE 验证性研究数据结合真实世界证据作为支持依据。
令人鼓舞的是，FDA 已确认接受上述数据用于本次申请，公司计划在 4 月底前完成提交。
这两款疗法均获批用于携带特定外显子突变的 DMD 患者，均已展现出良好的安全性特征。ESSENCE 研究是一项全球多中心 3 期临床试验，在 6～13 岁儿童中评估了它们的有效性与安全性。
对罕见病领域而言，这是一则令人振奋的消息，也体现出 FDA 在综合评估全部数据方面的灵活性与积极态度 —— 尤其对于 DMD 这类疾病，长期验证性临床试验既充满挑战又极为复杂。
发表日期：2026-03-19
资讯9. Precision BioSciences 在 2026 年肌营养不良协会（MDA）临床与科学会议公布 PBGENE-DMD 临床前数据，凸显抗肌萎缩蛋白持久表达与功能获益
研究结果进一步证实其差异化体内基因编辑策略：通过编辑肌肉卫星细胞实现长期、稳定的肌肉功能改善
在人源化 DMD 小鼠模型中，PBGENE-DMD 可改善肌肉病理状态及肌肉损伤生物标志物
PBGENE-DMD 可在人源化 DMD 小鼠的关键肌群（包括心肌、膈肌、骨骼肌）中实现持久的抗肌萎缩蛋白修复表达
Precision BioSciences 首席科学官 Cassie Gorsuch 博士表示：
“在我们即将启动 PBGENE-DMD 的 1/2 期 FUNCTION-DMD 临床试验之际，很高兴公布最新临床前数据。这些数据凸显了该疗法通过差异化体内基因编辑策略，有望实现持久、长期的功能获益，其设计旨在永久性纠正 DMD 的根本病因。”
在一项针对人源化 DMD 小鼠模型中开展的 GLP 临床前研究中，PBGENE-DMD 治疗可显著改善多项肌肉损伤标志物，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和肌酸激酶（CK）。给药后 90 天，治疗组 CK 水平下降约 50%–65%，提示肌肉完整性得到显著改善。此外，与载体对照组相比，治疗组多部位肌肉组织的综合损伤评分更低，肌肉病理评估显著改善。
综上，这些数据支持 PBGENE-DMD 作为基因编辑疗法的差异化特征：该疗法通过永久性基因校正恢复近全长功能性抗肌萎缩蛋白的表达，有望覆盖高达 60% 的 DMD 患者。
