文献1. 调控 MECP2 可变剪接是雷特综合征的潜在治疗策略

摘要

雷特综合征（RTT）是一种由甲基化 CpG 结合蛋白 2（MECP2）功能缺失突变引起的神经系统障碍，MECP2 编码一种对维持正常神经元功能至关重要的转录调控因子。目前美国 FDA 批准用于 RTT 的药物曲非奈肽（trofinetide）仅能轻度缓解部分症状。

与之不同，在雷特综合征小鼠模型中通过转基因技术重新引入 MeCP2 或提高其表达量，可改善多数神经表型并延长生存期。

本研究设计了一种治疗策略：通过调控 MECP2 可变剪接，将翻译效率较低的 e2 亚型转换为翻译效率更高的 e1 亚型，从而适度提高 MeCP2 蛋白水平。

我们敲除了小鼠中 Mecp2 2 号外显子（e2 亚型特有），使其仅产生 e1 亚型 mRNA，结果显示小鼠体内 MeCP2 表达上调 50%～60%。

随后，我们在两种独立的 RTT 诱导多能干细胞（iPSC）分化神经元模型中探究亚型转换的效果，这两种模型均携带可同时降低 MeCP2 表达与功能的突变。在 MeCP2G118E 突变患者来源的神经元中敲除 2 号外显子，可上调 MeCP2 水平、改善神经元形态与电生理异常，并纠正转录组紊乱。而在模拟重型 RTT 突变的 MeCP2T158M [译者注：原文 G118E 有误] 患者神经元中进行亚型转换，仅小幅提升 MeCP2 蛋白量，但仍可部分挽救转录组异常。

最后，2 号外显子跳越（exon 2–skipping）的吗啉代寡核苷酸可在小鼠体内上调 MeCP2E1 表达。

以上结果为反义寡核苷酸介导的亚型转换策略应用于携带部分功能性 MECP2 等位基因的 RTT 患者奠定了基础，为该疾病提供了一种潜在治疗方向。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq4529

文献2. 树状大分子偶联谷氨酰胺拮抗剂 DTTM020 可改善 Mecp2 缺陷小鼠模型的脑内免疫紊乱并缓解神经行为缺陷

摘要

雷特综合征（RTT）是一种以 MeCP2 基因突变为特征的神经发育障碍，主要累及女性患者。近期基于 MeCP2 缺陷小鼠模型的研究表明，谷氨酸能神经传递—— 尤其是小胶质细胞来源的谷氨酸与谷氨酰胺酶上调 —— 在 RTT 病理进程中发挥重要作用 [译者注：参见谷氨酸能突触是智力障碍的关键枢纽（上篇）]。

谷氨酰胺拮抗剂 6重氮5氧L正亮氨酸（DON） 是强效的谷氨酰胺酶抑制剂，但其临床应用因非特异性抑制谷氨酰胺代谢反应所引发的全身毒性而受限。

本研究旨在探究：将 DON 类似物 TTM020 与树状大分子偶联形成 DTTM020 后，经全身给药能否在 Mecp2 敲除及杂合子小鼠中实现小胶质细胞谷氨酰胺酶的靶向抑制并改善行为学表型。

以 1 mg/kg（按药物有效成分计）的 DTTM020 可选择性且显著抑制 Mecp2 敲除小鼠小胶质细胞内的谷氨酰胺酶活性。每两周一次、为期 8 周的 1 mg/kg DTTM020 全身给药，可改善有症状的 Mecp2 敲除及杂合子小鼠的神经行为表型。在出现症状的 Mecp2 杂合子小鼠中，经过 8 周治疗后，DTTM020 还可恢复恐惧条件化记忆的长期提取能力，并改善恐惧消退过程中的线索反应。

本研究结果表明，利用树状大分子靶向调控功能异常胶质细胞中的谷氨酰胺代谢，是一种极具前景的策略，有望为 RTT 中谷氨酸代谢紊乱提供新的治疗途径。

https://www.mdpi.com/2073-4409/15/3/272

文献3. KCC2 激活可逆转雌性雷特模型小鼠的神经生理与行为缺陷

摘要

雷特综合征是一种由 MeCP2 基因突变引起的 X 连锁神经发育障碍，临床表现为智力障碍、运动协调能力受损、社交能力下降及癫痫发作。

其核心病理生理机制为突触抑制功能缺陷，该过程由超极化型 GABAA 受体电流介导。这些异常在出生后逐渐显现，并依赖于 SLC12A5（KCC2） 介导的神经元氯离子外排增强。

因此，本研究使用 KCC2 直接激动剂 OV350，探究激活 KCC2 是否可改善雌性 MeCP2⁺/⁻ 小鼠的疾病表型。

OV350 可迅速并持续降低脑电功率，同时减轻癫痫放电程度；还可改善小鼠的运动协调能力、社交能力及空间记忆。

MeCP2⁺/⁻ 小鼠存在 KCC2 磷酸化水平异常，提示其功能活性下降，而 OV350 可逆转这一异常。

综上，激活 KCC2 有望成为减轻 RTT 及其他神经发育障碍症状的有效手段。

注：本文为预印本，尚未经同行评议。

https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.01.13.699303v1