纵观人类历史，极罕见遗传病一直存在，但直到如今，得益于基因组测序技术的进步，这类疾病的患病率、疾病特征、规模与影响才逐渐清晰。据估计，全球有 3 亿人受罕见病影响，其中携带极罕见致病突变的患者很可能达到数千万。
目前，“极罕见致病突变” 尚无公认的统一定义。不过，纳级罕见突变（nano-rare mutations）被定义为全球已知患者数少于 30 例的致病突变；极罕见病则有定义为在美国患病人数≤7000 例。
在本文讨论中，我们将极罕见致病突变定义为：患病率极低，以至于现有主流药物研发技术、商业化审批监管路径、商业模式及定价策略，均无法产生足够的投资回报来支撑其商业化开发的突变类型。
目前，美国 FDA 仅发布了针对化学结构明确、用于治疗纳级罕见致病突变患者的反义寡核苷酸（ASO）的监管指南。尚无其他监管机构出台类似指南，且 FDA 明确表示，该指南不适用于商业化开发的 ASO 药物。
尽管如此，目前为极罕见遗传病治疗药物建立商业化审批监管路径的势头已相当显著，同时也有新的定价模型被提出。
为给这类患者构建全面、可持续的解决方案，可能需要创新模式来支持极罕见病药物的商业化。
本文以 ASO 为药物类型，探讨需考量的关键问题，并提出可能的实现路径，以期形成一套整合性的整体方案，推动面向这一未被充分满足需求群体的新型治疗药物实现商业化。
高效药物研发技术
由于目标疾病均由基因突变所致，因此能够快速、高效地将遗传信息转化为基因靶向药物的研发技术至关重要。
极罕见突变可遍布整个基因组，并累及多个器官，因此该技术必须具备广泛适用性；理想情况下，基于该平台开发的药物还应支持多种给药途径。药物研发必须具备快速、自动化、低成本的特点。
尤为重要的是，基于该技术的药物应在药代动力学、药效学和毒理学方面具备足够相似的特性，以便能够参照同类化学药物已有的研究数据，预测剂量、给药方案、适宜给药途径及潜在不良反应。
生产工艺、分析方法、质量控制及制剂处方应成熟通用，可适用于同类化学结构的所有药物。基于该技术的药物必须拥有充足的临床经验，以确保其整体获益 / 风险比具备优势。
这类药物的临床安全性特征与潜在不良反应也必须明确，且需具备足够的长期临床用药经验，以识别与长期给药相关的潜在不良反应。
尚不成熟或存在重大未解决问题的技术（如该类技术平台下所有药物均存在严重、危及生命的不良反应风险），不应被考虑用于广泛应用。
这类技术的药物研发，可通过现有 FDA 监管流程开展，仅将临床试验限定用于病情危重、进展迅速的患者。
简化的非临床监管要求
2021 年，美国 FDA 迈出重要一步，针对化学结构明确、用于纳级罕见病的 ASO 发布了专项指导原则，建立了简化的非临床研究路径。
该指导原则允许：仅通过患者来源的诱导多能干细胞实验验证 ASO，仅完成一项为期 3 个月的啮齿类 GLP 毒理学研究，无需提供动物药效学数据，即可将药物用于重症患者。
这一指导原则通过以下方式大幅节省时间与成本：
免去传统上用于评估候选药物的动物模型构建
减少 GLP 毒理学研究要求
允许直接在患者中启动临床试验，而非先在健康志愿者中开展
动物模型构建耗时、昂贵，且往往无法预测临床效果。
同理，由于同类药物作用特征相似，可简化非临床毒理学研究，显著缩短研发周期、降低成本，使潜在投资回报更具吸引力。
根据个体化 ASO 指导原则开发药物的实践经验表明：
即便非临床数据有限，一家在 ASO 技术上拥有深厚经验的机构，仍能为多种疾病开发出安全有效的 ASO 药物。
此外，n-Lorem 的经验[译者注：本文作者单位]提示：若一款 ASO 能在患者来源的诱导多能干细胞中纠正完整细胞表型，则其很可能在临床上纠正整体疾病表型。
因此，推动商业化的可行方案之一，是将现有指导原则扩展至支持商业化开发。
若 FDA 判定某一适应症的特定药物需要补充毒理学研究，可要求在商业化批准前完成相关研究。
简化的临床监管要求
若能出台相关指导原则，允许直接在患者中启动临床研发，并从 Ⅰ/Ⅱ 期研究直接推进至单一 Ⅲ 期研究，将大幅降低研发成本、缩短周期，进一步提升净现值评估水平，从而鼓励对小众市场药物的投资。
为应对多重挑战，可能还需要对 Ⅲ 期研究设计进行调整。患者数量极少的适应症在入组上面临巨大困难，可通过减少入组人数，但要求在少数受试者中证实显著临床获益来缓解这一问题。
举例而言，一种创新的 Ⅲ 期设计可以是：将针对同一罕见病不同分子病因的多款 ASO，纳入同一项复合 Ⅲ 期研究中开展评价。研究中需包含对每款 ASO 的预设分析，以确保可剔除表现不佳的药物，不纳入最终批准范围。
对于编码必需基因产物、且需等位基因选择性 ASO 的杂合子毒性功能获得性突变，类似方案同样具有可行性。优化后的 Ⅲ 期设计可降低研发成本，更高效利用数量有限的可入组患者。
此外，n-Lorem 的实践经验提示了另一种思路：不依赖群体统计学，而是通过患者自身治疗前后的对比评估临床获益，进而推断整体获益风险比，适用于患者数量有限的情况。
若仅在治疗起始时表现出特定表型的患者中观察到获益，则可将适应症批准限定于该表型人群。
随着经验积累，未来很可能会出现更多用于评估小样本患者群体中基因药物获益的评价方法。
定制化的上市后监测、临床研究与报告要求
作为获得简化审批通道的相应条件，企业可被要求开展更全面的上市后监测，并可能需要补充开展相关研究。
尽管不同药物与疾病可能需要不同的上市后要求，但监管机构可就此类要求发布通用性指导原则。
明确上市后要求，将有助于吸引对患者群体更小的分子靶点进行投资，因为企业在做出投资决策时，能够更清晰地预估上市后成本。
新型定价与市场方案
用于极罕见遗传病的 ASO 治疗药物要实现商业化，需要采用与传统药物截然不同的支付与筹资模式。
传统定价模式是为患者群体庞大的疗法设计的，通过长期销售来摊薄研发成本。这类模式与全球仅数十人、甚至个位数患者的治疗药物极不匹配。
按患者人数计价与成本加成定价
一种核心思路是：将定价直接与接受治疗的患者人数挂钩，而非参照治疗类别基准价或国际参考价。
在这类模式下，某一 ASO 药物的总可回收收入会事先确定，依据包括：
已核实的药物发现与研发成本
持续的生产和药物警戒费用
预先设定、经风险调整的资本回报率
这一框架天然适合成本加成定价：患者人数越多，单人治疗价格越低。
对于患者规模极小的极罕见病，这种透明性可以降低支付方阻力、减少对投机性定价的担忧，并为投资决策创造可预期的环境。
该模式与 ASO 平台的经济特性高度契合：与传统小分子药物或生物药研发相比，ASO 针对不同序列进行额外设计和生产的边际成本很低。
基因药物订阅付费模式
另一种互补方案是采用订阅制付费模式，尤其适用于可同时开发多款针对不同极罕见 / 纳级罕见突变疗法的 ASO 平台。
在该模式下，由国家卫生体系、私立保险联盟或再保险公司等支付方，按年度或多年度支付固定费用，以换取使用一整套 ASO 治疗药物的权限。
订阅制已在丙肝药物索华迪（索磷布韦 sofosbuvir）、夏帆宁（来迪派韦索磷布韦 ledipasvir sofosbuvir）中得到应用，也被提议作为解决基因治疗、细胞治疗等高价值药物可负担性与可及性问题的机制，同时保留对创新的激励。
这类订阅模式将药品收入与单患者使用量脱钩，转而聚焦人群层面的药物可及性、支出可预测性与医疗体系长期可持续性。
将其应用于 ASO 领域优势尤为突出：可在多种罕见病之间实现风险共担，平滑预算冲击，并减少逐例审批带来的管理成本。
药物按揭与长期融资模式
对于能够带来持久获益甚至终身获益的 ASO 治疗（尤其是需要多年长期用药的疗法），药物按揭式融资是另一种可行方案。
在这类融资结构中，高价治疗被类比为固定资产，允许将成本分期摊销，而非在治疗启动时一次性全额支付。费用分摊至多年支付，使年度支出与实际临床获益更匹配，并降低支付方的短期预算冲击。
这一模式尤其适用于极罕见病：即便患者终身总花费有限，单人前期费用也可能远超年度医疗预算。
药物按揭还可与基于疗效的里程碑付款或再保险机制结合，进一步降低支付方风险。
基于疗效的付费、风险共担与精准推广
尽管对于进展缓慢的罕见病而言，传统的疗效导向型合同较难落地，但对部分 ASO 药物而言，采用与里程碑挂钩的付费结构（例如与生物标志物应答、疾病特异性功能指标稳定相挂钩）仍具备可行性。
这类模式在认可反义疗法作用机制特异性的同时，实现部分风险共担。
这些方案应得到再保险机制与罕见病风险共担基金的支持，尤其用于保护小型保险公司，避免因个别高价病例产生巨大财务冲击。
同时，ASO 药物的推广应保持高度克制与精准导向，聚焦基因诊断、临床医师教育与精准患者识别，而非传统的商业推广活动。
综上所述，成本加成定价、订阅模式、药物按揭与风险共担共同构成了一套支撑极罕见遗传病 ASO 治疗的融资体系。
可持续的商业化不大可能依赖单一机制，而更需要混合模式：将透明定价、长期融资与体系层面风险共担相结合。
当这些模式与简化监管路径、平台化研发效率配套实施时，将为个体化基因药物提供一条经济可行、广泛可及的可靠路径。
译者注：本文作者来自美国 n Lorem 基金会。
