研究人员发现，成对的致病性变异反而能恢复蛋白质功能，而非使其恶化。这种现象可能发生在约 4% 的人类基因中。

在遗传学中，一个有害变异往往足以致病，而两个变异叠加通常会使病情更为严重。一个典型案例是 KJ，一名被诊断患有罕见尿素循环障碍的婴儿，预后极差，有 50% 的死亡风险 [译者注：对 Baby KJ 的基因组的靶向分析发现了两种严重的截短型 CPS1 变异：父源等位基因为 c.1003C>T（p.Gln335Ter），母源等位基因为 c.2140G>T（p.Glu714Ter）]。他的故事最终成为科研合作与成功个性化基因治疗的典范。

随着研究人员和临床医生利用基因组测序识别患者的遗传变异，这些进展也引出了一个新问题：这些信息除了用于疾病诊断，还能发挥更多作用吗？

人类基因组中存在许多功能后果未知的变异，部分变异组合的作用方式也出人意料。这种不确定性促使太平洋西北研究所（Pacific Northwest Research Institute）研究罕见病（包括尿素循环障碍）的遗传学家埃米・达德利（Aimée Dudley）探索能否预测遗传变异的功能影响。

在近期发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS ）的一项研究中，达德利及其团队证实，一个基因内的两种有害变异可恢复其功能。这与长期以来认为两种突变叠加会加重病情的观点相悖。

研究团队随后开发了一种基于人工智能的模型，证明这种相互作用可通过蛋白质结构进行预测。研究结果表明，约 4% 的人类基因具备支持这种相互作用的结构特征，未来或可帮助临床遗传学家进行基因型 - 表型预测。

研究团队聚焦精氨酸琥珀酸裂解酶（ASL）—— 这是体内负责氨解毒的关键酶。ASL 的变异会降低其活性，引发尿素循环障碍。因此，研究人员利用酵母筛选实验，检测了数千种 ASL 单变异及变异组合的功能影响。

令达德利意外的是，筛选结果显示，超过 60% 的变异对（variant pairs）单独存在时均无活性（达德利形容这类蛋白质 “彻底失活”），但组合后却能恢复 80% 至 100% 的正常活性。

这种被称为基因内互补的现象最早于 20 世纪 60 年代提出，但此前从未在如此大规模上得到验证。它属于一种正向上位性效应（positive epistasis），即同一基因内的两种突变可减轻表型严重程度或恢复功能。

“通常，我们看到致病性突变时，会立刻认为它们导致蛋白质或基因功能丧失。但在这里，两种致病性突变却产生了相反的效果。” 西奈山伊坎医学院的计算结构生物学家阿夫纳・施莱辛格（Avner Schlessinger）说，他并未参与此项研究。尽管这一发现看似有违直觉，但他很高兴看到研究人员能从蛋白质结构角度解释这一现象。

他补充道，突变的效应往往难以从结构上合理解释，但该研究的结果却清晰地揭示了这一点。事实证明，达德利团队发现这种基因内互补并非由氨基酸替换本身驱动，而是由其在蛋白质三维结构中的位置决定。

由于该现象具有明确的蛋白质结构基础，研究人员开发了一种机器学习算法，以学习两种有害变异何时能恢复蛋白质功能、何时不能。“它的表现如此出色，着实让我大吃一惊。” 达德利说。该模型在根据变异对引发基因内互补的能力进行分类时，准确率接近 100%。

图：唐（Tang）、达德利（Dudley）及其团队开发了一个基于AI的模型，该模型以精氨基琥珀酸裂解酶（ASL）为训练对象，能够预测两种变异是否可以恢复蛋白质的功能。

接下来，研究团队试图确定这一现象能否推广到尿素循环之外通路的其他蛋白质，于是分析了人类延胡索酸酶。这种酶参与能量产生和 DNA 修复。“它引发的疾病完全不同，氨基酸序列同源性仅 21%，但结构非常相似。” 达德利解释道。该模型在这一蛋白上也取得了类似结果，准确率超过 91%。

受这些发现鼓舞，研究人员转向蛋白质数据库，梳理人类蛋白质结构，评估该现象的普遍程度。分析表明，基因内互补可能发生在人类基因组约 4% 的基因中。

“可以想象，我们可以针对蛋白质家族…… 为其构建依赖型上位性模型。” 达德利说。将人工智能和机器学习应用于蛋白质结构 - 功能关系研究的施莱辛格也认同这一观点。他表示，这项研究是一项令人振奋的概念验证。

此外，施莱辛格还好奇，这种现象是否也存在于其他复杂蛋白质系统中，以及变异相互作用发生在活性位点之外的情况下是否同样存在。

达德利及其团队旨在解决这些及更多问题：这类相互作用在活性位点之外的发生频率，以及这类相互作用是否可从结构上预测。她还强调，当前的数据库和工具并非为捕捉团队在研究中观察到的这类环境依赖性效应而设计。鉴于许多其他基因可能表现出这种现象，他们的研究凸显了开发新方法的必要性，以整合这一新增信息层，改进基因型 - 表型预测。

参考文献

Tang M, et al. Predicting epistasis across proteins by structural logic. Proc Natl Acad Sci USA. 2026;123(3):e2516291123.

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