文献1. 腓骨肌萎缩症患者诊疗历程 —— 一项德国患者调查研究
发表日期：2026-02-03
期刊： Orphanet Journal of Rare Diseases
摘要
研究背景
腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth, CMT）及其相关疾病是最常见的遗传性神经系统疾病之一。该病长期被认为无法治愈，目前首批疾病修正治疗方案正处于临床试验评估阶段。然而，临床中普遍存在误诊或诊断延迟的问题，阻碍了及时干预，而及时治疗是预防永久性残疾的关键。本研究通过对我院 CMT 专科门诊患者及德国患者权益组织成员开展调查，从患者视角记录其诊疗历程，探索实现早期诊断、优化专科诊疗可及性的解决方案。
研究结果
共 270 名 CMT 患者参与本次调查。从症状出现到首次就医的平均时长为 5.2 年，从症状出现到确诊的平均时长则长达 13.7 年。首诊科室为骨科的患者，其诊断延迟时间显著长于首诊为神经科或遗传科的患者；46% 的患者曾因诊断需要住院治疗。超过半数患者最初被误诊，这不仅延长了诊疗周期，还对患者整体健康造成不良影响。
研究结论
本研究表明，德国 CMT 患者在获得明确诊断前，普遍经历漫长的诊疗过程。冗长的诊疗路径（包括多次就医、住院）及误诊，不仅导致治疗方案不当，还给患者带来沉重的心理与经济负担。诊断过晚还可能降低未来依赖早期干预的新型治疗方案的疗效。因此，亟需制定新策略，降低患者与医疗系统的诊疗成本，为即将到来的新型治疗方案做好准备。
链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13023-026-04236-2
文献2. 基因治疗介导的野生型 MFN2 过表达改善腓骨肌萎缩症 2A 型
发表日期：尚未发表（预印本，尚未经过同行评议）
期刊：bioRxiv
摘要
腓骨肌萎缩症 2A 型（CMT2A）是最常见的轴索型 CMT，起病较早，且以严重的运动功能障碍为主要表型。CMT2A 主要由 MFN2 基因的显性突变所致，该基因编码线粒体融合蛋白 2（Mitofusin-2）—— 一种定位于线粒体和内质网（ER）外膜的 GTP 酶。已知 MFN2 突变会影响线粒体动力学。我们此前的研究已证实，突变型 MFN2Arg94Gln 会进一步破坏内质网与线粒体间的接触，进而导致进行性轴索变性。目前尚无有效疗法可延缓或逆转 CMT2A 的病程，当下在研的治疗方案主要聚焦于恢复线粒体功能。
本研究提供了概念验证：在携带突变型 MFN2Arg94Gln 的转基因 CMT2A 小鼠模型中，神经元中过表达野生型 MFN2（MFN2WT）可产生治疗效益。通过鞘内注射表达 MFN2WT的 AAV9 载体，可有效靶向运动神经元和感觉神经元，恢复内质网 - 线粒体接触及线粒体形态，从而维持神经肌肉接头完整性与运动功能。值得注意的是，在症状出现后注射该载体仍可实现治疗效果，逆转 CMT2A 病理的分子特征并恢复运动能力。此外，AAV 给药耐受性良好，未观察到肝毒性或背根神经节炎症反应。这些结果表明，利用基因治疗提高 MFN2 表达水平是 CMT2A 极具前景的治疗途径。
链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.10.15.682364v2
文献3. 肌肉特异性 DNM2 过表达在体内改善腓骨肌萎缩症并揭示骨骼肌中狭窄的治疗窗口
发表日期：尚未发表（预印本，尚未经过同行评议）
期刊：bioRxiv
摘要
由编码 GTP 酶动力蛋白 2（dynamin-2）的 DNM2 基因显性功能缺失突变引起的腓骨肌萎缩症（CMT），会损害运动与感觉功能。然而，肌肉与神经病变各自的作用，以及提高 DNM2 表达的治疗潜力，仍未明确。我们在携带常见 K562E-CMT 突变的小鼠模型中，评估了组织靶向性及系统性提高 DNM2 表达的策略。
在 Dnm2K562E/+小鼠中，从胚胎期开始肌肉特异性过表达 DNM2，可改善骨骼肌中结蛋白（desmin）与整合素的定位异常、膜转运缺陷、线粒体异常及纤维化，尽管存在持续性肌萎缩，但运动能力仍得到提升。相反，出生后系统性 AAV 递送人源 DNM2 虽能提高肌肉中 DNM2 水平，却无法转染神经，反而反常地加重肌肉病变，产生类似中央核肌病的特征。
这些发现表明，DNM2-CMT 突变在骨骼肌中具有原发性致病作用，且独立于神经受累。总体而言，本研究强调，精确的 DNM2 剂量对神经肌肉稳态至关重要，并揭示了安全有效治疗干预的狭窄治疗窗口。这种试图补偿功能缺失性神经病却可能诱发功能获得性肌病的矛盾现象，提示未来治疗策略中需要对 DNM2 活性进行严格调控。
链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.11.25.690395v1
文献4. 腓骨肌萎缩症及相关周围神经病
发表日期：2026-01-22
期刊：Nat Rev Dis Primers
摘要
腓骨肌萎缩症包含多种不同类型的遗传性周围神经病。CMT 及相关周围神经病是最常见的遗传性神经系统疾病之一，全球患病率约为 1/2500，男女均可受累。
引起脱髓鞘型 CMT 的基因突变，通常影响髓鞘蛋白、未折叠蛋白反应、内体信号传导与循环，或关键转录因子。引起轴索型 CMT 的基因突变，则常影响线粒体功能、氨酰 - tRNA 合成酶、分子伴侣或轴突细胞骨架。
所有类型的 CMT 均会导致长度依赖性、进行性轴索丧失，这与临床功能损害相关，如上下肢远端无力、骨骼肌肉畸形、深腱反射消失及远端感觉障碍。与普通人群相比，CMT 患儿及成人患者在生理、情感和社会领域的生活质量均下降，其中生理领域受损最为严重。
目前，尚无任何类型 CMT 的疾病修正治疗可用。临床管理包括康复手段（如肌力训练、矫形器）、外科干预、症状缓解，以及对相关并发症的前瞻性监测。对具有真实遗传背景的细胞模型、类器官模型和动物模型的研究，将推动靶向治疗的研发；自然史研究和生物标志物研究则有助于对潜在治疗方案进行严格评估。
链接：https://www.nature.com/articles/s41572-025-00679-2
文献5. 腓骨肌萎缩症儿童队列：临床特征与基因分布
发表日期：2025-12-23
期刊：Neurol Genet
摘要
背景与目的
腓骨肌萎缩症是一组异质性遗传性周围神经病。尽管儿童起病型 CMT 具有独特的临床与遗传学特征，但针对该亚群的数据仍较为匮乏。本研究旨在探讨加拿大安大略省（ON）某单中心儿童 CMT 队列的临床与遗传学特征。
方法
采用回顾性横断面研究，纳入 2013—2022 年在病童医院（The Hospital for Sick Children）确诊为 CMT 的患者资料。基因检测覆盖与 CMT 相关的多达 87 个基因；采用描述性与推断性统计分析患者人口学特征、临床表现、电诊断结果及骨科并发症。
结果
共纳入 61 例患者，分属 14 个经基因确诊的亚型（女性 29 例，男性 32 例）。确诊中位年龄为 7.7 岁（范围 1～17 岁）。总体上，足部畸形占 84%，跟腱挛缩占 42%，锤状趾占 28%，髋关节脱位占 10%，脊柱侧凸占 23%。
讨论
本研究描述了加拿大一个儿童 CMT 队列的疾病特征。结果显示，其基因分布与国际数据相近；基于家系的基因筛查可在临床起病前识别患儿，且骨科并发症在幼儿期已较为常见。这些发现强调了早期基因确诊、骨科监测及扩大测序策略的重要性，有助于优化儿童 CMT 的诊疗，并进一步明确基因型–表型关联。
链接：https://www.neurology.org/doi/10.1212/NXG.0000000000200339
文献6. 基因 - 假基因倒位：遗传度缺失的一个隐藏来源
发表日期：尚未发表（预印本，尚未经过同行评议）
期刊：medRxiv
摘要
假基因在历史上被定义为编码基因的无功能拷贝，尽管越来越多的证据表明它们与人类疾病相关，但它们仍是人类基因组中数量庞大却研究不足的元件。通过全基因组筛选，我们鉴定出 411 个反向排列的基因 - 假基因对，这种排列方式易于发生倒位，其中包括 46 个已与人类疾病相关的基因。
接下来，通过分析千人基因组计划（1000 Genomes Project）的长读长测序（LRS）数据，我们证实至少有 3.6% 的健康个体携带涉及这些基因 / 假基因对之一的倒位，而这些倒位此前无法通过短读长测序检测到。
最重要的是，我们在 151 名 SORD 相关腓骨肌萎缩症（CMT）神经病患者中，发现 13 例（9%）存在 SORD 基因与其假基因 SORD2P 之间的新型、复发性倒位；其中包括 8 例仅通过短读长测序发现一个致病变异的 SORD-CMT 病例中的 6 例（75%），使其成为导致 SORD-CMT 的第三大常见致病性等位基因。
值得关注的是，在 Micro-C 数据中显示存在染色质接触的基因 - 假基因对（包括 SORD/SORD2P）更易发生倒位事件。
总体而言，我们的研究结果表明，基因 - 假基因倒位是一种此前未被充分认识的致病性结构变异类型。更广泛地应用长读长测序，有望揭示其真实的流行率及其对孟德尔疾病中 “遗传度缺失” 现象的贡献。
链接：
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.10.01.25336578v1
附：
什么是 CMT？
CMT 泛指所有由遗传因素引起的周围神经病变，无论其特定基因突变是否已明确。
腓骨肌萎缩症（CMT）以 1886 年首次描述该疾病的三位医生命名：让 - 马丁・沙可（Jean-Martin Charcot）、皮埃尔・马里（Pierre Marie）和霍华德・亨利・图思（Howard Henry Tooth）。如今，CMT 泛指所有由遗传因素引起的周围神经病变，无论其特定基因突变是否已明确。
CMT 是一种罕见的多系统、多器官疾病，会导致终身性、进行性的症状，包括四肢肌肉无力与萎缩、感觉丧失及其他并发症。这些症状常造成平衡、行走、手部活动及其他日常活动的困难。
CMT 如何影响身体？
CMT 是一种周围神经病变，影响连接大脑、脊髓与身体其他部位的神经。周围神经负责运动、感觉、听觉、器官功能等。例如，它们让你能感知触觉、感受热度，或根据大脑信号活动肌肉。
CMT 也属于神经肌肉疾病。“Neuro” 指神经，“muscular” 指 CMT 对骨骼肌的影响，如无力和萎缩。因此，CMT 会导致肌肉无力、萎缩和感觉丧失，尤其多见于手臂、手、腿和足部。在某些情况下，它甚至可能影响自主神经。
由于 CMT 涵盖广泛的症状和病因，它根据潜在遗传原因和神经受累情况被分为多种类型，这些分类被称为亚型。
CMT 的类型
CMT 并非单一疾病，而是由超过 130 个基因突变引起的一组周围神经病变。CMT 协会（CMTA）已分类超过 160 种 CMT 亚型，归入更广泛的类别，包括：
CMT1：神经传导检查显示为脱髓鞘型神经病变。
CMT2：神经传导检查显示为轴索型神经病变。
CMTX：导致 CMT 的突变基因位于 X 染色体上。
CMT4：常染色体隐性遗传的脱髓鞘型 CMT。
中间型 CMT：神经传导检查显示同时存在脱髓鞘和轴索型病变。
其他分类还包括：远端遗传性运动神经病（dHMN，也称为遗传性运动神经病 HMN）、远端脊髓性肌萎缩（dSMA）、巨轴索神经病（GAN）、遗传性运动感觉神经病（HMSN）、遗传性感觉自主神经病（HSAN）、遗传性感觉神经病（HSN），以及一类以基因名称命名的 “未分类” 亚型，如 CMT-SORD 和 CMT-DST。
尽管每种亚型都很罕见，但全球有超过 300 万人受 CMT 影响。CMT 协会推动的基因研究进展，使 CMT 亚型的识别和理解更为深入。
症状、诊断与遗传模式
了解 CMT 的症状、诊断流程和遗传模式，是应对 CMT 挑战的坚实基础。
症状
CMT 症状在个体间差异很大，但常见的包括肌肉无力、行走困难、平衡问题、麻木和慢性疼痛。其他症状可能包括脊柱畸形、疲劳、听力损失、髋关节发育不良，在某些情况下还会出现呼吸困难。
诊断
由于与其他疾病症状重叠，CMT 的诊断可能较为复杂。诊断流程通常包括全面的临床评估、神经传导检查，以及在某些情况下进行基因检测以确认具体亚型。
遗传模式
CMT 是一种遗传性疾病，遵循特定的遗传模式，如常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。有时，CMT 由新发（de novo）突变引起，而非遗传自父母。
CMTA 为寻找治愈方法正在做什么？
CMT 协会（CMTA）是全球推动 CMT 治疗与治愈研究的领导者，通过其 “加速研究战略”（STAR）项目开展工作。自 2008 年以来，CMTA-STAR 已投入近 3300 万美元用于突破性研究。
通过 CMTA-STAR 的合作研究模式，CMTA 将 CMT 患者与临床医生、研究人员和行业专家连接起来，以推动治疗开发并改善生活质量。这些合作努力已将 CMT 研究推向科学创新前沿，在基因治疗、药物开发及其他潜在治疗方面取得了令人瞩目的进展。
注：附件信息来自 https://cmtausa.org/understanding-cmt/what-is-cmt/
