题目：减数分裂基因的常见变异影响人类重组率与非整倍体风险
发表日期：2026-01-21
作者单位：约翰・霍普金斯大学生物学系
摘要
人类妊娠丢失（pregnancy loss）的主要原因是非整倍体，其通常源于女性减数分裂过程中染色体分离的错误。尽管已知异常的交换重组（crossover recombination）会增加非整倍体风险，但由于数据有限，人们对这些关键分子表型背后潜在的共同遗传基础仍知之甚少。
为了填补这一空白，我们对来自 22,850 对生物学父母的 139,416 个体外受精（IVF）胚胎的植入前遗传学检测（PGT）数据进行了回顾性分析。通过追踪单倍型的传递，我们鉴定出 3,809,412 个交换事件以及 92,485 条非整倍体染色体。非整倍体胚胎的交换数量低于整倍体胚胎，这与交换在染色体配对和分离中的作用一致。
我们的分析进一步揭示，一个跨越减数分裂黏连蛋白 SMC1B 的常见单倍型与交换数量和母源减数分裂非整倍体均显著相关，并有证据支持其通过非编码顺式调控机制发挥作用。转录组范围和表型组范围的关联分析还表明，联会复合体成分 C14orf39 以及调控交换的泛素连接酶 CCNB1IP1 和 RNF212 的变异也与减数分裂非整倍体风险相关。更广泛地看，与非整倍体相关的变异通常也与重组率存在次级关联，其中部分变异还与生殖衰老特征相关。
我们的研究结果强调了重组在产生遗传多样性的同时，对维持减数分裂保真性的双重作用。
讨论
妊娠丢失在人类中很常见，且通常源于母源生殖细胞中的非整倍体。值得注意的是，女性减数分裂在胎儿期启动，此时同源染色体配对并形成交换，但会停滞数十年，直到排卵和受精。交换数量或位置异常会使卵母细胞在减数分裂恢复时更容易发生染色体分离错误。
尽管已有这些认识，但常见遗传变异在调控人类这些重要分子过程中的作用仍知之甚少。通过对来自人类 IVF 胚胎的大规模 PGT 数据进行回顾性分析，我们定位了与交换和非整倍体表型相关的遗传变异，揭示了涉及关键减数分裂基因的重叠遗传基础。
尽管我们在经年龄校正后的每位患者非整倍体率中观察到了过度离散，并鉴定出全基因组和全转录组显著关联，但有趣的是，我们发现非整倍体的 SNP 遗传力几乎可以忽略不计。这一发现与已报道的女性不育表型的低 SNP 遗传力一致，也可能反映了环境因素和罕见遗传变异对该性状的较大影响。
然而，鉴于常见和罕见变异往往会汇聚于相同的基因和机制，我们的结果可能为基于测序的非整倍体表型研究提供参考。支持这一机制汇聚模型的是，在较小规模的临床队列中，本研究中涉及的几个基因的罕见功能丧失突变也与减数分裂缺陷和生殖障碍相关。
此外，部分非整倍体风险的表型变异可能源于基因分型芯片和 / 或短读长测序无法检测到的常见遗传变异，例如位于技术上难以测序的区域（如大型 segmental duplications、端粒或着丝粒）。最近的研究提供了初步证据，表明某些着丝粒单倍型在 21 三体病例中富集。未来在 PGT 中应用长读长测序可能有助于验证这一假设，并扩展到不可存活的非整倍体。
与较低重组率相关的等位基因同时与较高非整倍体率相关，这一观察提出了关于物种内和物种间塑造重组和非整倍体的进化力量的有趣问题。除了产生新的等位基因组合外，重组还可能在双链断裂热点附近诱导点突变和结构变异。这提示存在一种稳定选择模型：重组率在低端和高端（ lower and upper ends）可能均受到限制，以分别减少非整倍体和其他有害突变的发生。更全面的重组率进化模型还必须考虑诸如交换干扰等机械性限制（其可减少附近交换的发生）以及交换在促进适应中的作用。
通过分析跨哺乳动物系统发育的分化，最近的一项研究报道了黏连蛋白复合体所有减数分裂成分（SMC1B、RAD21L1、REC8 和 STAG3）存在普遍的正选择信号，作者推测这可能由基因组内冲突解释。尽管女性减数分裂的不对称性易受减数分裂驱动影响，但减数分裂驱动在人类非整倍体起源中的作用仍是一个重要的开放问题。
更广泛地说，常见遗传变异能够调控非整倍体和重组等关键生殖表型，这一观察构成了一个有趣的进化悖论，因为理论预测，会强烈降低适合度的变异应受到负选择（negative selection）。我们提出了一个负选择的理论模型，该模型从潜在终身可存活胚胎产量的角度解释 GWAS 效应。我们的模型为这种适合度（fitness）代理指标与实际适合度之间的关系强度设定了上限，使得风险等位基因能够通过遗传漂变逃避负选择并达到中等频率。这一框架可以推广，以指导未来对非整倍体和其他生育相关性状遗传结构的研究预期。
总之，我们的工作更全面地揭示了影响非整倍体风险的常见遗传因素 —— 非整倍体是人类妊娠丢失的主要原因。这些发现强调了突变、重组和自然选择在出生前共同作用，以塑造人类遗传多样性的复杂关系。
译者注：罕研社会进一步跟进这一发现的相关报道。
