几十年来，科学家一直警告：父亲年龄越大，未来子女的健康风险可能越高。年长父亲在遗传与肥胖、死胎以及神经发育疾病相关特征方面的风险更高。在此之前，大多数解释几乎都集中在 DNA 损伤上。而一项新研究表明，另一层长期被忽视的生物学机制可能同样重要。

犹他大学健康科学中心的研究人员在精子 RNA 中发现了一个他们称之为分子 “衰老时钟” 的结构。发表在《EMBO Journal》上的研究结果显示，在小鼠和人类中，精子 RNA 都会随着年龄增长而发生渐进式变化，并且遵循一种保守的生物学模式，这可能解释为什么父亲的年龄会影响后代健康。

https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00687-8

“这就像在小鼠和人类中都发现了一个随着年龄滴答作响的分子时钟，它揭示了精子衰老的一种基本且保守的分子特征。” 该研究的通讯作者之一、泌尿外科与人类遗传学副教授陈琦（Qi Chen, 音译）医学博士说，“也许这种渐进的长度变化会在中年时悄然累积，直到触发一个‘断崖式’的改变。”

目光超越 DNA

精子的作用远不止传递 DNA。它还携带多种 RNA 分子，这些分子会影响受精后的早期胚胎发育。陈琦实验室此前的研究已经表明，精子 RNA 会因饮食等环境因素而改变，并且这些变化可能影响后代健康。然而，许多最具生物学意义的 RNA 很难用标准测序技术检测到。

为了克服这一问题，研究团队开发了一种名为 PANDORA-seq 的新方法，使他们能够观察到以前 “看不见” 的 RNA 分子。当他们将这种方法应用于精子样本时，一个惊人的模式出现了。

与长期以来的假设相反，精子中的 RNA 并不会随着年龄增长而碎片化。相反，特定的 RNA 片段会随着时间变得更长。

“乍一看，这个发现似乎违反直觉。” 陈琦说，“几十年来，我们都知道随着精子老化，DNA 会变得越来越碎片化。人们可能会认为 RNA 也会遵循同样的模式。但我们发现的恰恰相反：特定的精子 RNA 实际上会随着年龄增长而变长。”

中年时期的 “衰老断崖”

在小鼠中，研究人员观察到精子 RNA 组成在中年到老年之间发生了巨大变化，他们将这一突然的转变称为 “衰老断崖”。当他们分析人类精子时，也发现了同样的逐渐变长趋势，这表明这一过程在不同物种中是保守的。

这一信号只有在研究人员从精子头部（即向卵子输送分子物质的部分）分离 RNA 时才能检测到。在早期研究中，来自精子尾部的 RNA 掩盖了这一模式。

“这种 rsRNA 长度变化是一种独特的信号，只存在于精子头部。” 该研究的共同通讯作者周彤（Tong Zhou, 音译）博士解释说，“正是对精子头部样本进行测序，才使这一发现成为可能。”

对后代健康的潜在影响

为了探索这些 RNA 变化是否具有生物学意义，研究人员将来自年长精子的 RNA 引入小鼠胚胎干细胞（类似于早期胚胎）。结果显示，这些细胞中与代谢和神经退行性疾病相关的基因表达发生了改变，这表明父亲年龄可能通过这一机制影响后代健康。

虽然该研究并未声称精子 RNA 会直接导致疾病，但它提供了一个将老化精子与改变的发育信号联系起来的分子机制。

“这可能是转化男科学领域的重要一步。” 犹他大学健康科学中心首席创新官 James M. Hotaling 医学博士说，“借助 PANDORA-seq 实现的这一发现，可能为未来的诊断方法奠定基础，帮助指导更明智的生殖决策，并改善生育结局。”

迈向精准生殖医学

研究结果表明，未来有一天，生殖风险或许可以通过分子标志物来评估，而不仅仅依靠年龄。临床医生可能不再把父亲年龄视为一个粗糙的风险因素，而是通过能够更精确反映生物学年龄的 RNA 特征来评估精子质量。

研究团队目前正在努力找出导致这些 RNA 变化的酶，这一工作最终可能带来有针对性的干预手段。

“如果我们能够理解驱动这种变化的酶，它们就可能成为改善老年男性精子质量的可操作靶点。” 陈琦说，“敬请期待。”

通过揭示隐藏在精子内部的 RNA 衰老时钟，这项研究重新定义了科学家对父亲年龄、遗传和生殖风险的理解。它也标志着精准医学的一个更广泛转变 —— 不仅仅关注 DNA，而是从更广泛的分子层面理解生命史如何影响未来世代的健康。