摘要

通过干扰 miRNA 的相互作用以恢复单倍剂量不足基因的蛋白质表达，是一种具有潜力的单基因病精准治疗策略。PKD1 基因杂合性是常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的发病基础，该疾病全球受累人群近 1200 万，PKD1 基因剂量不足会驱动囊肿进行性形成并最终导致肾功能衰竭。

我们此前在 PKD1 基因的 3'UTR 中鉴定出一个 55bp 的顺式抑制元件。本研究进一步明确，该元件中一个六核苷酸的 miR-17 种子匹配序列（seed match）足以介导 PKD1 基因的表达抑制。

在动物模型中，对该基序进行碱基替换可稳定 Pkd1 mRNA 并提高多囊蛋白 1（PC1）的蛋白质水平，显著抑制囊肿生长并保护肾功能。为了通过治疗重现这一效果，我们开发了一种空间位阻寡核苷酸，该寡核苷酸可封闭上述六核苷酸基序，稳定 PKD1 转录本水平，增加 PC1 蛋白表达，并在小鼠及患者来源的 ADPKD 细胞中减轻囊肿相关的致病进程。

这些研究结果共同确立了一个最小化、可靶向的顺式调控基序，为寡核苷酸介导的 PKD1 基因去抑制提供了概念验证，同时也为恢复其他单倍剂量不足基因的表达提供了一种具有潜在普适性的策略。