Leigh 综合征（LS）最初由 Archibald Denis Leigh 于 1951 年描述为 “亚急性坏死性脑脊髓病”，后更名为 Leigh 综合征。LS 是原发性线粒体病（PMDs）中最常见的表现形式，患病率约为每 40,000 名活产儿中 1 例。
本文汇总了 5 篇 LS 的最新报道，涉及治疗、组织特异性易损性的候选机制、心功能障碍的代谢基础、新致病基因和靶向治疗发展史。
文献1. 环境温度升高可减轻儿童 Leigh 综合征 Ndufs4-/- 小鼠模型的病理改变
作者： Melissa A.E. van de Wal, 等
发表日期：尚未发表（预印本, bioRxiv, Posted October 25, 2025）
摘要
Leigh 综合征（LS）是一种破坏性极强的线粒体疾病（MD），目前尚无有效治疗方法。LS 与类利氏综合征（LLS）共同构成利氏综合征谱系疾病（LSS），是儿童原发性线粒体疾病（PMD）中最常见的表现形式。
Ndufs4-/- 小鼠是研究 LS 病理生理机制和干预策略的常用动物模型。这些小鼠表现为单纯的线粒体复合体 I 缺陷，并具有脑特异性的发病机制。与其他人类疾病小鼠模型类似，Ndufs4-/- 小鼠通常在亚热中性环境温度下饲养和研究。这意味着它们长期处于慢性冷应激状态，可能加重疾病症状并降低其转化研究价值。
本研究发现，将 Ndufs4-/- 小鼠饲养在 26°C 而非 20°C 时，其皮肤、核心体温和脑温均显著升高。在这一较高温度下，Ndufs4-/- 小鼠的能量消耗降低，并且重要的是，其寿命延长、特定脑区的病理改变出现逆转，同时自发运动能力增强。
我们的结论是：环境温度是 Ndufs4-/- 小鼠中一个此前被忽视但高度相关的疾病修饰因素。鉴于 LSS 及其他 MD 患者存在线粒体能量产生减少和体温调节异常，我们的研究结果提示，降低能量需求可能具有治疗价值，并 / 或有助于改善这些患者的生活质量。
从更广泛的意义上讲，我们的结果提倡在人类疾病小鼠模型中使用（更接近）热中性的饲养温度，以更准确地评估其发病机制和干预策略。
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.10.24.684321v1
文献2. SWATH-MS 技术揭示 Leigh 综合征小鼠模型中的组织特异性蛋白质组学变化
作者：Sibonelo Glen Khumalo, 等
发表日期：2026-01-02
发表杂志：Mol Genet Metab （IF=3.5）
摘要
Ndufs4 基因编码线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）系统复合体 I（CI）的辅助亚基，该基因的突变是 Leigh 综合征（LS）最常见的致病原因。Leigh 综合征是一种严重的婴儿期神经退行性疾病，临床表型具有多样性，包括共济失调、心肌病、吞咽困难、视力异常、精神运动发育倒退，严重时可导致致命性呼吸衰竭。目前，关于这些临床表现发生与进展的潜在机制仍知之甚少。
本研究以定量蛋白质组学作为假设生成工具，探究 Leigh 综合征小鼠模型中的组织特异性蛋白质组学变化。研究收集了 Leigh 综合征小鼠模型（Ndufs4 基因敲除小鼠）的 6 种不同组织 —— 包括 3 个脑区（脑干、小脑、嗅球）、心脏、肾脏和肝脏，并以野生型（WT）小鼠作为对照，采用 SWATH-MS 技术进行数据采集与分析。功能富集分析结果显示，不同组织呈现出独特的细胞应答模式：心脏中代谢过程向氨基酸代谢偏移，肾脏中线粒体翻译过程增强，肝脏中 II 相解毒通路发生改变。
本研究揭示了 Leigh 综合征中组织特异性易损性的候选机制，并发现 PTEN 基因转录调控可能是神经退行性病变的潜在驱动因素。这些发现为 Leigh 综合征的组织特异性易损性提供了数据支撑的研究假设，同时明确了潜在的发病机制及治疗靶点。
本研究为未来开展线粒体疾病组织特异性病理生理学的假设驱动型研究奠定了基础。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719225007073
作者：Karin Terburgh, 等
发表日期：2026-01-14
发表杂志：J Inherit Metab Dis （IF=3.8）
摘要
线粒体复合体 I（CI）是细胞能量稳态和代谢灵活性的关键调控因子，其缺陷是线粒体疾病中心血管病理的常见驱动因素。Leigh 综合征（LS）的 Ndufs4 基因敲除（KO）小鼠模型因缺乏一个关键的 CI 亚基，在脑肌病基础上出现严重心脏异常。然而，LS 相关心功能障碍的代谢基础仍知之甚少。本研究旨在评估全身性 CI 缺陷如何影响晚期 Ndufs4 KO 小鼠的心脏生物能量学和代谢。
我们分别采用动力学分光光度法和高分辨呼吸测定法，对从 Ndufs4 KO 和野生型小鼠心脏分离的线粒体进行呼吸链酶活性和耗氧率检测。在一个效能充足的队列中，采用非靶向 GC-TOFMS、1H-NMR 和半靶向 LC-MS/MS 进行心脏代谢谱分析。
Ndufs4 KO 心脏的 CI 活性降低 98.9%，CI 驱动的呼吸下降 63.9%，使 CI 对 CI+II 联合呼吸的贡献减半，并促使代谢向 CII 驱动的呼吸转变。心脏代谢谱显示，多种产能底物水平显著降低，包括长链脂肪酸、葡萄糖、乳酸和 3 - 羟基丁酸，同时补体性（回补）氨基酸和三羧酸循环（TCA）中间产物水平也降低，尤其是琥珀酸。此外，二甲基甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸代谢也出现明显紊乱。
我们得出结论：全身性 CI 缺陷导致严重的心脏生物能量和代谢失调，其特征是 CI 依赖的呼吸减少，以及多个代谢通路中广泛的底物耗竭 / 减少。这些发现强调了 CI 缺陷心脏的代谢脆弱性，并提示了一些潜在治疗靶点，可为线粒体疾病相关心肌病的管理提供参考。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.70142
文献4. AMPD2 缺陷提示胞质嘌呤代谢参与 Leigh 综合征的发病机制
作者：Justin Simo, 等
发表日期：尚未发表（预印本, medRxiv, Posted September 19, 2025）
摘要
重要性：线粒体功能障碍是许多神经退行性疾病的标志性特征，但其背后的细胞机制仍未完全阐明，其真正的多样性也尚不清楚。
目的：鉴定并在功能上验证导致 Leigh 综合征的新遗传变异。
设计：我们对两名不相关的成年受试者进行了全基因组测序（WGS）及一级亲属基因分型，这些受试者的脑 MRI 异常提示 Leigh 综合征。通过蓝色天然聚丙烯酰胺凝胶电泳（BN-PAGE）和呼吸链酶活性测定，筛选呼吸复合体组装和 / 或氧化磷酸化功能障碍。将患者皮肤和肌肉活检获得的细胞永生化，并进行基因校正，以评估细胞对代谢应激的反应。
参与者：最终纳入 4 名受试者，代表 3 个未确诊 Leigh 综合征的家庭（年龄范围 10–40 岁）。
主要结局与测量指标：DNA 测序发现了一个新的常染色体隐性 Leigh 综合征相关基因，并对其进行了功能验证。
结果：在所有受试者中均检测到 AMPD2 的双等位基因致病变异。患者骨骼肌线粒体的 BN-PAGE 显示，在 mTOR 高度激活的情况下存在孤立的复合体 V 组装缺陷，而相关的酶学测定显示复合体 I 和 IV 的活性降低。与对照组相反，患者来源的细胞系和肌肉中缺乏 AMPD2 蛋白，表明所检测到的变异为功能缺失型。在代谢应激条件下，只有突变细胞出现线粒体过度融合和高水平的胞质 IMPDH2 寡聚化，提示同时存在 ATP 积累和 GTP 缺乏。然而，在这些条件下，突变细胞和肌管中的复合体 V 组装及 mTOR 状态与校正细胞系相比无显著变化。外源性导入野生型 AMPD2 后，所有观察到的突变表型均得到逆转。
结论与意义：将 AMPD2 相关 Leigh 综合征（AMPD2-LS） 认定为一种新的疾病实体，为将 AMPD2 缺陷归类为线粒体疾病提供了有力证据。我们的数据表明，呼吸能力受 AMPD2（一种通过未知机制选择性调控复合体 V 组装的胞质酶）的显著调节。
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.09.17.25335877v1
文献5. Leigh 综合征谱系疾病的精准医疗之路：四十年基因探索与靶向治疗发展史
作者：Lishuang Shen
发表日期：2025-12-18
发表杂志：Front Biosci (Schol Ed)
摘要
Leigh 综合征（LS）于 1951 年首次被报道，是最常见的原发性线粒体疾病。ClinGen 专家小组提出 “Leigh 综合征谱系疾病（LSS）” 这一统括性术语，涵盖与经典 LS 及类 Leigh 综合征（LLS）相关的、表现为广泛连续谱的神经退行性及非神经系统症状（https://mseqdr.org/leigh.php）。值得注意的是，LSS 通常在 2 岁前出现发育倒退或发育迟缓，约 20% 的病例为 2 岁后发病的晚发型 / 成人型（late-/adult-onset）。
LSS 最初通过临床、生化及神经病理学特征定义，随着 Sanger 测序与 NGS 技术的应用，其遗传基础已逐步阐明，目前已发现超过 120 个致病基因。此外，LSS 可由核编码基因及线粒体 DNA（mtDNA）突变引发，两类突变导致的临床特征存在重叠，且发生频率相近。
本综述旨在总结 LSS 的临床与发病特征、基因检测辅助诊断标准及治疗方法的发展历程，并将首次基因及突变发现以来的研究时期划分为四个连续阶段：临床 - 生化时代（1990-1999 年）、早期基因组学时代（2000-2009 年）、NGS 革命时代（2010-2019 年）及现代时代（2020 年至今）。
基于这一框架，本综述系统梳理了 LSS 分子遗传学及治疗领域的发展脉络，重点强调了现代技术推动下，治疗模式从支持性护理向靶向治疗的转变。核心实验模型（如 Ndufs4 基因敲除小鼠及患者来源诱导多能干细胞（iPSCs））为机制研究及药物重定位筛选提供了重要支撑，其中西地那非（sildenafil）作为潜在治疗药物的发现已为患者带来临床获益。
当前基因编辑技术的进展（包括 eTd-mtABE、mitoBEs 等线粒体单碱基编辑器），正推动在大鼠和小鼠模型中实现精准导入及校正 LS 致病变异的基因治疗。在预防领域，基于精准母系 mtDNA 基因分型指导的线粒体替代治疗（MRT）已成功应用于临床实践，使携带 LSS 致病 mtDNA 变异的母亲能够诞下无 LS 表型的健康婴儿。
综上，基因发现、遗传诊断、精密疾病建模、小分子药物快速筛选、精准基因编辑治疗及 MRT 等创新治疗策略的诸多进展，正共同开启 LSS 精准医疗的新时代。
https://www.imrpress.com/journal/FBS/17/4/10.31083/FBS45427
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