尽管美国 FDA 已多方尝试为极罕见病疗法疏通监管审批渠道，但风险投资机构对此领域的兴趣依旧寥寥。

这正是腺相关病毒（AAV）基因治疗先驱吉姆・威尔逊在推动极罕见病适应症基因疗法研发与融资过程中面临的现实困境。在创业第一年遭遇重重阻碍后，他不得不彻底改革融资模式，以推动这项事业持续前行。

2024 年，吉姆・威尔逊辞去宾夕法尼亚大学罕见病研究中心的学术职位，创立了杰玛生物治疗公司（Gemma Biotherapeutics Inc.）。这家以 AAV 基因治疗为核心的企业，初衷是攻克众多企业避之不及的难题 —— 为罕见病开发一次性治愈疗法，即便是针对患者群体极其有限的病种。

一年之后，杰玛生物调整战略重心，将研发范围收缩至发病率相对较高的罕见病领域，这类疾病对应的市场规模有望突破十亿美元，也更易获得风险投资的青睐。

同年 10 月，该公司最初作为核心使命推进的极罕见病研发项目，被拆分出来成立了一家全新企业 —— 罕见病治疗公司（Rare Disease Therapeutics Inc.，简称 RareTx），吉姆・威尔逊同样担任该公司负责人。新公司将主要依靠私人投资以及公私合作模式获取资金支持。

极罕见病药物研发对投资者或制药企业的吸引力向来不高。究其原因，这类药物研发面临着临床试验受试者招募困难、医保报销协议达成难度大、难以实现足够营收以匹配前期投入等多重挑战。

威尔逊曾认为，自己已找到破局之道 —— 借助政府激励政策、达成战略性产品授权合作、发挥平台技术的协同复用优势。

杰玛生物最初的商业模式具备合理性。该生物科技公司通过授权合作获得了多项极罕见病 AAV 临床阶段研发项目，这些项目在上市前所需的临床开发投入相对有限。公司计划利用优先审评券以及产品上市后的营收，为后续基于同一核心平台技术的研发项目提供资金支持。

威尔逊在接受《生物世纪》采访时表示：“我上次和你交流时，还以为我们的计划无懈可击。” 杰玛生物旗下的极罕见病临床研发项目中，包含一项已启动生物制品许可申请（BLA）相关洽谈的项目。“我当时认为，这些神经病变型溶酶体贮积症相关项目具有明确的获批前景，而一旦获批，我们就能获得优先审评券，同时还能收获产品营收。”

为迎合投资者需求，杰玛生物同时还启动了针对相对常见罕见病的临床前研发项目。但在今年于旧金山举办的摩根大通医疗健康大会上，威尔逊接触的风险投资机构却认为，这些进展更为领先的极罕见病研发项目，反而 “分散了” 公司在市场规模更大的罕见病适应症上的精力。他坦言：“他们并不认可我们的商业模式，这套规划没能引起他们的共鸣。”

在杰玛生物宣布成立仅三个月后，威尔逊不得不重新审视并调整公司的战略方向。

如今，杰玛生物计划将其核心临床前研发项目推进至临床试验阶段，该试验预计于本季度在巴西启动；与此同时，新拆分成立的 RareTx 则将借助其他融资渠道，推进其针对 GM1 神经节苷脂贮积症、Krabbe 病以及异染性脑白质营养不良的研发项目。这家新公司未来将根据投资方的意向及项目可行性，决定新增哪些极罕见病研发管线。

威尔逊表示，既然通过推进极罕见病适应症研发 “为杰玛生物在常见罕见病领域的发展铺路、降低风险” 的思路无法打动风险投资机构，那么 “我们就必须找到愿意为极罕见病研发投资的相关方 —— 他们的投资初衷是基于这些疗法对患者产生的实际价值”。

他指出，这类投资方包括家族办公室以及子女患有罕见病的高净值人群。“这些投资者希望支持相关研发项目，并在项目成功后参与后端收益分成。” 他补充道，不少患者组织也对 RareTx 公司表示出兴趣，将其视为推动自身关注的疾病研发项目落地的重要平台。

杰玛生物与 RareTx 还与巴西及阿联酋政府达成了公私合作关系。通过这些合作，两家生物科技公司不仅能获得在上述地区开展临床试验的资金支持，还能建立与当地药监部门的沟通渠道，并预先敲定药物定价与医保报销相关协议。目前，两家公司正在与另外三个国家洽谈类似的合作事宜。

美国的监管激励政策

尽管杰玛生物已获得资金，将在巴西启动临床研发工作，但威尔逊同时计划针对美国市场，推进罕见病及极罕见病基因疗法的研发。这项针对美国市场的研发工作，将脱离公私合作模式展开 —— 该模式在由单一卫生监管机构统筹负责药物审评、定价、医保报销及公共卫生事务的地区，可行性会更高。

在美国市场，威尔逊计划依托自身的合作网络搭建临床试验中心，并且他乐观地认为，美国针对极罕见病药物研发的监管激励政策，将为项目推进提供有力支持。

美国 FDA 已明确表示，拟为极罕见病疗法开通优先快速审批通道。威尔逊指出，FDA 新推出的罕见病证据原则（RDEP）项目正是迈向这一目标的关键一步。该项目搭建了一套专门的研发与审批框架，用以加速治疗患者不足 1000 人的严重疾病的疗法研发进程。

“FDA 对我们正推进的事业给予支持，这让我感到无比振奋。” 威尔逊表示，只要某一适应症符合 FDA 的相关标准，“后续工作就能全面铺开”。他提到：“加速审批资格？他们会积极配合你推进申请。还会为项目落地提供各种便利。”

不过，尽管罕见病证据原则（RDEP）项目的推出是一项积极进展，但 FDA 释放的其他信号却表明，罕见病领域加速审批的整体门槛或将提高。近期的监管举措显示，FDA 正越来越倾向于采用临床中间终点作为审评依据，而对于将替代生物标志物用作获批终点的做法，则可能持审慎态度。

“对于非极罕见病的其他罕见病而言，我认为企业很难再获得同等力度的政策支持，也难以轻易论证投资的合理性。” 威尔逊说，“这意味着，加速审批的获批条件将不再仅仅满足于某一项生物标志物指标。”

威尔逊最初融资计划遭遇的另一重阻碍 —— 同时也是所有罕见病疗法研发企业面临的共同难题 —— 是罕见儿科疾病优先审评券（PRV）项目已于去年 12 月正式终止。

威尔逊的融资模型原本设定，每一款符合适应症要求的疗法获批时，都将获得一张优先审评券。尽管目前通过局长级国家重点审评券（CNPV）项目，企业仍有机会获得新的审评券，但这类审评券的授予权完全由 FDA 局长决定，且与罕见病相关的明确、可预判的资格标准脱钩，因此很难对罕见病药物研发形成有效的激励作用。

由于杰玛生物与 RareTx 的研发根基均为 AAV 技术平台，美国 FDA 的平台技术认定资格或将助力两家公司整合资源、简化研发流程 —— 具体可复用采用相同 AAV 载体的药物在监管申报时提交的现有数据。两家公司的首批研发项目，均基于源自威尔逊在宾夕法尼亚大学实验室的 AAV 载体技术。

威尔逊表示：“我们的核心思路是将多个研发项目整合到同一技术平台中。针对不同疾病，仅需更换载体搭载的治疗基因即可。只要早期项目研发成功，后续的研发与生产流程都能得到大幅简化。这无疑是我们战略布局的关键所在。”

尽管 FDA 平台技术认定资格的落地推进进程缓慢且存在不确定性，但病毒载体技术显然已被纳入该资格的适用范畴。而在早期阶段，这一点其实并不明确 —— 时任 FDA 生物制品评价与研究中心（CBER）主任彼得・马克斯曾指出，AAV 载体的生产工艺复杂，并不适合获得平台技术认定。不过此后，FDA 已授予了首批两项平台技术认定，且均花落病毒载体技术领域，尽管其中一项资格已被撤销。

首家宣布获得平台技术认定的企业是萨拉佩塔治疗公司（纳斯达克股票代码：SRPT），其获批依据为旗下 AAVrh74 载体 —— 该载体既应用于已上市的杜氏肌营养不良治疗药物，也搭载于在研的肢带型肌营养不良疗法中。然而，就在该资格获批数周后，第三名患者在接受其杜氏肌营养不良疗法艾维迪司（delandistrogene moxeparvovec） 治疗后死亡。这一事件引发了业界对该载体用于肌肉骨骼疾病治疗的安全性担忧，并最终导致 FDA 于今年 7 月撤销了该项平台技术认定。

上个月，克里斯塔尔生物科技公司（纳斯达克股票代码：KRYS）成为第二家宣布获得该资格的企业，其认定载体为单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）载体。该载体被用于公司研发的可重复给药滴眼液基因疗法 KB801（适应症为神经营养性角膜炎），同时也应用于治疗大疱性表皮松解症的基因疗法维优维克（beremagene geperpavec） 中。

彼得・马克斯此前还曾透露，FDA 或将取消 “需有基于相同技术的已获批参照药物” 这一认定条件。若该条件落地，平台技术认定资格将惠及更多生物医药企业。但就目前的政策要求而言，威尔逊团队的 AAV 技术需等到首款疗法获批后，才有资格申请平台技术认定。

尽管 FDA 新推出的各项认定政策的适用边界仍在逐步明晰，但在威尔逊看来，药监机构愿意针对极罕见病研发项目展开积极沟通，这本身就是一场翻天覆地的变革。他表示：“当前的政策推进速度确实非常快。我相信，卫生监管机构正致力于推动我们深耕的极罕见病疗法研发事业，而我们也将从中获得巨大裨益。”