在基因医学（genetic medicine）的这一里程碑时刻，研究人员报告了先导编辑技术首次经同行评审的人体临床应用成果。《新英格兰医学杂志》刊载的文章介绍了一款名为 PM359 的自体造血干细胞疗法，该疗法旨在修正 NCF1 基因中两个碱基对的缺失 —— 即 delGT，而这正是 p47phox 缺陷型慢性肉芽肿病（p47-CGD）的主要致病原因。在这项首次人体临床试验中接受治疗的两名患者，在随访初期的数月内均未出现新的慢性肉芽肿病相关并发症。

两个碱基，两位患者，两场成功

慢性肉芽肿病是一种罕见的遗传性免疫缺陷病，其特征为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性缺陷，进而导致患者反复发生细菌、真菌感染，并伴随慢性炎症反应。

在北美与欧洲的慢性肉芽肿病病例中，约四分之一为 p47 亚型，而其中约 80% 的病例可归因于 NCF1 基因变异。该基因负责编码 NADPH 氧化酶复合体的 p47phox 亚基，绝大多数患者均携带相同的双碱基对缺失突变，且该突变同样存在于序列同源性超 99% 的两个邻近假基因中。这意味着，大多数 p47 亚型慢性肉芽肿病患者体内共有六个可被修正的 delGT 等位基因。

PM359 疗法采用先导编辑技术，将 NCF1 基因及其假基因中的 delGT 序列修正为正常的 GTGT 序列。其治疗流程为：先从患者体内提取 CD34 + 造血干细胞，在体外通过电穿孔技术导入先导编辑的分子组件；随后患者接受白消安清髓预处理，再回输经编辑的自体干细胞。为验证 PM359 的安全性与有效性，先导医疗公司（Prime Medicine）的研究团队首先开展了临床前研究，对四名 p47 亚型慢性肉芽肿病患者的 CD34 + 细胞进行先导编辑。结果显示该疗法的修正效率表现优异：82% 的集落形成细胞至少携带一个经修复的等位基因，而发生非预期编辑的细胞占比不足 2%。

将经修正的细胞移植到免疫缺陷小鼠体内后，这些细胞可稳定存活至少 16 周，并分化为具有功能的髓系细胞，能够产生活性氧 —— 这种抗微生物活性正是慢性肉芽肿病患者体内缺失的关键功能。与 CRISPR-Cas9 核酸酶编辑技术不同，先导编辑未造成可检测到的基因组丢失、染色体异常或脱靶突变。经编辑的细胞展现出正常的植入能力，同时还降低了慢性肉芽肿病特征性的干扰素信号通路高表达水平。

两名分别为 18 岁和 57 岁的男性患者，在接受清髓预处理后输注了 PM359 疗法的细胞制剂。两人均患有长期慢性肉芽肿病，且伴随肺部感染、肝脓肿及慢性肉芽肿病相关性结肠炎等并发症。其体内经 PM359 编辑的细胞制剂中，携带修正后等位基因的集落形成细胞占比分别达到 68% 和 91%。

细胞植入过程十分顺利：中性粒细胞在术后 14-16 天恢复正常水平，血小板则在 12-19 天达标，且未出现任何与 PM359 疗法相关的严重不良事件。术后一个月内，两名患者的中性粒细胞 NADPH 氧化酶活性均恢复至接近正常水平，二氢罗丹明染色阳性的中性粒细胞占比≥69%，且活性强度达到健康供体水平。经恢复的 NADPH 氧化酶活性在至少六个月内维持稳定。骨髓检测证实基因修正效果具有持久性，同时在患者外周血的中性粒细胞中检测到了 p47phox 蛋白的表达。临床症状方面，两名患者在随访期间均未新发感染或炎症并发症；其中年轻患者已停止使用抗菌预防药物，年长患者的炎症性肠病相关生物标志物水平也出现改善。

喜忧参半的里程碑

该研究首次证实，先导编辑技术能够精准修正人类造血干细胞中的致病突变，并在无需造成 DNA 双链断裂、无需异体供体移植的前提下，恢复患者的免疫功能。尽管本研究仅纳入两名受试者，但研究结果已然确立了先导编辑作为一种可行治疗平台的地位，其应用潜力可覆盖多种单基因遗传病。

尽管早期临床数据表现亮眼，但受制于该疾病的小众市场规模，先导医疗公司已决定终止慢性肉芽肿病相关治疗项目。“我们或许已成功治愈了两名患者，但这样的市场体量，根本不足以支撑我们公司的运营规模。” 该公司首席执行官艾伦・莱因在接受 Inside Precision Medicine 采访时如此表示。目前针对这两名患者的长期随访临床试验仍在继续，但已不再招募新的受试者。

先导医疗公司现已将研发重心转向肝脏疾病、肺部疾病及免疫系统癌症的治疗项目，其中威尔逊病（Wilson’s disease）治疗项目在研发管线中处于领先地位。该公司计划依托先导编辑技术的模块化优势，进一步拓展研发范围，覆盖影响数百万人的各类遗传性疾病、免疫性疾病、感染性疾病及常见疾病。