“建立并维持罕见病与极罕见病患者获得基因与细胞疗法的途径” 研讨会概述

2025 年 3 月 6 日至 7 日，美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）在华盛顿特区召开了一场主题为 “建立并维持罕见病与极罕见病患者获得基因与细胞疗法的途径” 的研讨会。此次会议汇聚了来自美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国立卫生研究院（NIH）、学术界、生物技术企业及患者倡导组织的专家（见表 2），共同探讨 “具潜在商业可行性（commercially pre-viable, CPV）” 的基因与细胞疗法相关问题 —— 这类疗法虽展现出强劲的临床应用前景，但因不符合传统利润驱动型商业模式，在研发过程中面临重重障碍。

本次潜在商业可行性（CPV）研讨会聚焦于制定可执行框架，确保罕见病基因与细胞疗法能突破商业限制，送达患者手中。参会者并未将这类疗法视为 “不具备商业可行性”，而是强调其 “潜在可行性” 属性 —— 他们认为，通过恰当的监管创新、生产优化及财务模式革新，许多疗法可借助非传统研发路径实现可持续发展：在优先保障患者可及性的同时，产生合理的经济价值[4,5,6]。

基因与细胞疗法的科学及医学应用前景

基因与细胞疗法是医学领域的范式变革，为解决此前无法治疗的疾病的遗传根源提供了可能。与传统对症治疗不同，基因疗法通过添加或修饰 DNA 来纠正或弥补基因缺陷，单次给药就可能带来长期甚至永久性的治疗效果。

在多种罕见病的临床试验中，这类疗法已展现出显著疗效，为此前治疗选择有限或完全没有治疗方案的患者带来了希望[7]。基因与细胞治疗技术的科学进展 —— 包括腺相关病毒（AAV）、慢病毒等病毒载体，CRISPR 等基因编辑技术，以及体外细胞修饰技术 —— 为研发数千种遗传性疾病的治疗方案创造了前所未有的机遇[8]。

在脊髓性肌萎缩症（SMA）、遗传性视网膜疾病、血液系统肿瘤等疾病治疗中取得的早期成功，已证明了这类疗法的变革性潜力。此后，处于临床研发阶段的基因与细胞疗法数量呈指数级增长：目前，从临床前阶段到向监管机构提交注册申请阶段的基因、细胞及 RNA 疗法已超过 4400 种[9]。

疗效显著却遭遇市场失灵

尽管在科学和临床领域取得了成功，但越来越多的基因与细胞疗法项目因资金限制（而非疗效问题），在临床前阶段或 Ⅰ/Ⅱ 期试验后被终止[10]。传统生物技术商业模式以实现股东价值最大化为核心，而罕见病治疗的经济学特性及投资回报率使其难以适配该模式。

基因疗法的临床试验与传统小分子药物的临床试验存在显著差异，根源在于基因疗法具有靶向性强、且常具备变革性的作用机制。传统药物通常需要大规模患者群体才能检测出微弱的治疗效果，而基因疗法（尤其在罕见病或重症治疗中）仅需少量受试者就能展现出显著的临床获益。部分原因在于，基因疗法往往从分子层面解决疾病的根本病因，因此能产生更明显、可量化的治疗效果。

正因如此，基因疗法的早期试验（尤其是 Ⅰ 期和 Ⅱ 期）常被合并开展，同时关注安全性、初步疗效及持久应答效果。考虑到患者群体规模有限且存在迫切未被满足的医疗需求，这种适应性强、流程精简的试验设计既具备科学合理性，也符合伦理要求。

基因与细胞疗法的标准研发路径中，一款疗法推向市场的平均成本高达 25 亿美元，而成功率（定义为研发方获得全球监管机构许可授权的比例）却不足 10%。尽管监管机构对基因与细胞疗法的批准概率是传统药物的 3 倍，但受限于小规模患者群体，研发方的财务考量仍面临巨大挑战。

目前，针对此类疗法研发的一项额外经济激励机制是 “儿科优先审评券（PRV）计划”：若某疗法用于治疗罕见儿科疾病，且其生物制品许可申请（BLA）获得批准，研发方将获得一张优先审评券。该券价值极高，持有者通常能以 1 亿至 1.5 亿美元的价格通过拍卖售出。然而，优先审评券的发放需等待长达数年的研发流程结束，且仅授予成功上市的产品。

基因与细胞疗法项目终止案例研究

企业不会轻易决定终止其研发项目，尤其是当项目已进入临床后期阶段时。这些基因与细胞疗法不仅耗费了巨额的时间与资源投入，患者群体往往也会为疗法研发提供资金与运营支持。然而，生物技术公司及大型制药企业均为营利性机构，因此会持续评估其研发组合中哪些项目具有商业潜力。对于已拥有处于研发阶段或已获批上市的基因与细胞疗法的企业而言，这一评估过程越来越多地意味着：终止那些已进入临床后期研发阶段，或已获得至少一个全球监管机构上市授权的项目。

本文列举了过去 5 年间已终止的基因与细胞疗法试验及已商业化产品中的代表性案例。该列表并非详尽无遗，也不旨在暗示这些企业存在不良意图。通过分析这些项目所面临的挑战，我们旨在揭示其共同的经历特征。

试验终止的后果

因商业限制（而非临床缺陷）而将前景良好的基因与细胞疗法项目列为非优先项，会对罕见病医疗生态系统产生深远影响。当试验终止时，那些治疗选择本就极少甚至没有替代疗法的罕见病患者将陷入困境。

对于患者、患者家属及护理人员而言，他们可能已为基因与细胞疗法的研发付出数年努力，而临床试验或商业化产品终止的消息可能会对其造成巨大的情感冲击。正如一位患者倡导者在潜在商业可行性（CPV）研讨会上所强调的那样，诸如马萨诸塞大学（UMass）基因疗法研究终止这类行业退出事件，会严重削弱患者对研究过程的信任，对患者群体与疗法研发机构之间的关系造成持久性损害。这种关系破裂可能会使未来临床试验的受试者招募工作更具挑战性，进一步阻碍研究进展。

此外，当某一疗法终止研发时，相关知识产权（IP）通常仍由原研发方掌控，这实际上阻碍了其他机构对该疗法进行潜在的重新开发或继续推进。由于无法获取或授权使用现有知识产权，患者及倡导团体往往难以找到可行的替代方案来自主推进疗法研发，导致针对这些疾病的治疗方案研发陷入停滞。

除了对患者产生直接影响外，这些项目终止还可能形成负面反馈循环：投资者信心受挫，使得未来为类似罕见病项目获取资金的难度日益加大。