题目：罕见遗传变异会增加注意力缺陷多动障碍（ADHD）的患病风险，并与神经元生物学相关

发表日期：2025-11-12

摘要

注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种儿童期发病的神经发育障碍，具有显著的遗传因素。它影响约 5% 的儿童和 2.5% 的成年人 ，且与多种严重结局相关。目前已发现与该疾病相关的常见遗传变异，但罕见变异在 ADHD 中的作用尚不清楚。

本研究通过分析 8895 名 ADHD 患者和 53,780 名对照个体的外显子组测序数据中的罕见编码变异，鉴定出三个与 ADHD 相关的基因（MAP1A、ANO8 和 ANK2；P 值＜3.07× 10−6；比值比 5.55-15.13）。

这三个基因的蛋白质互作网络中，富集了其他神经发育障碍的罕见变异风险基因，以及参与细胞骨架组织、突触功能和 RNA 加工的基因。与 ADHD 关联性最强的罕见变异风险基因，在出生前和出生后的大脑发育阶段，以及包括 γ- 氨基丁酸能神经元和多巴胺能神经元在内的多种神经元细胞类型中均呈现高表达。

有害变异与 ADHD 患者的较低社会经济地位和教育水平相关；在 962 名成年 ADHD 患者样本中，每携带一个罕见有害变异，智商（IQ）平均降低 2.25 分。合并智力障碍的 ADHD 患者总体罕见变异负荷增加，而其他精神疾病共病患者仅在与该共病相关的特定基因集中表现出罕见变异负荷增加。这表明 ADHD 的精神疾病共病主要由特定基因中的罕见变异驱动，而非受约束基因整体的罕见变异负荷增加所致。