据环球新闻通讯社消息，Dyne Therapeutics公司于5月20日宣布，其针对强直性肌营养不良1型（DM1）患者的DYNE-101正在进行的1/2期ACHIEVE试验，以及针对愿意接受外显子51跳跃治疗的杜氏肌营养不良（DMD）患者的DYNE-251正在进行的1/2期DELIVER试验，均展现出积极的临床数据。两项试验的最新数据都显示出对关键疾病生物标志物的显著影响，以及在多个功能终点上的改善和良好的安全性。
｜关于ACHIEVE
ACHIEVE是一项1/2期全球性临床试验，评估DYNE-101，包括一个24周的多剂量递增（MAD）随机安慰剂对照期、一个24周的开放标签扩展期和一个96周的长期扩展期。该试验旨在进行注册，正在招募18至49岁的成年DM1患者。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是药代动力学和药效学，包括从基线开始的剪接变化，以及肌肉力量和功能的测量。
｜关于DYNE-101
DYNE-101是一种正在1/2期全球ACHIEVE临床试验中评估的针对DM1患者的潜在疗法。DYNE-101由一个反义寡核苷酸（ASO）与一个片段抗体（Fab）结合而成，该片段抗体能够绑定到在肌肉上高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1）。它旨在实现针对性的肌肉组织递送，目标是减少细胞核中的毒性DMPK RNA，释放剪接蛋白，允许正常的mRNA加工和正常蛋白质的翻译，并有可能停止或逆转疾病的进展。DYNE-101已被FDA和EMA授予治疗DM1的孤儿药资格认定。
｜关于DM1
DM1是一种罕见的、进行性的遗传性疾病，影响骨骼、心脏和平滑肌肉。它是一种单基因、常染色体显性遗传病，由DMPK基因区域中的异常三核苷酸扩展引起。这种CTG重复的扩展导致有毒RNA在细胞核中聚集，形成核焦点并改变多个对正常细胞功能至关重要的蛋白质的剪接。这种改变的剪接或剪接病理学，导致广泛的症状。患有DM1的人通常经历肌张力障碍和主要肌肉群的逐渐无力，这可能影响移动能力、呼吸、心脏功能、言语、消化和视力以及认知能力。据估计，美国有超过4万人受DM1影响，欧洲有超过7.4万人受影响，但目前尚无批准的病性改善疗法。
｜关于DELIVER试验
DELIVER是一项1/2期全球性临床试验，评估DYNE-251，包括一个24周的MAD随机安慰剂对照期、一个24周的开放标签扩展期和一个96周的长期扩展期。该试验旨在进行注册，正在招募有行动能力和无行动能力的4至16岁DMD男性患者，这些患者具有可通过外显子51跳跃治疗的突变。主要终点是安全性、耐受性以及通过蛋白免疫印迹测量的从基线开始的抗肌萎缩蛋白水平变化。次要终点包括肌肉功能、外显子跳跃和药代动力学的测量。
｜关于DYNE-251
DYNE-251是一种正在1/2期全球DELIVER临床试验中评估的潜在疗法，适用于适合进行外显子51跳跃治疗的DMD患者。DYNE-251由一个磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）与一个片段抗体（Fab）结合而成，该片段抗体能够绑定到在肌肉上高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1）。它旨在实现针对性的肌肉组织递送，并在细胞核内促进外显子跳跃，允许肌肉细胞产生一个缩短的功能性抗肌萎缩蛋白，目标是停止或逆转疾病的进展。DYNE-251已被FDA授予快速通道、孤儿药资格认定和罕见儿科疾病认定，用于治疗适合外显子51跳跃的DMD突变。
｜关于DMD
DMD是一种罕见疾病，由编码抗肌萎缩蛋白的基因突变引起，该蛋白对肌肉细胞的正常功能至关重要。这些突变，大多数是缺失，导致缺乏抗肌萎缩蛋白和肌肉功能的逐渐丧失。DMD主要发生在男性中，美国估计有12000至15000人受影响，欧洲有25000人。力量和功能的丧失通常首先出现在学龄前男孩中，并随着年龄的增长而恶化。随着疾病的进展，骨骼和心脏肌肉受损的严重性通常导致患者在十几岁初期完全失去行动能力，并包括心脏和呼吸症状的恶化以及在十几岁后期上半身功能的丧失。DMD目前没有治愈方法，目前已批准的疗法提供的益处有限。
｜关于Dyne Therapeutics公司
Dyne是一家专注于为遗传驱动疾病的患者推进创新的、改变生活的治疗方法的临床阶段肌肉疾病公司。凭借其专有的FORCE平台，Dyne正在开发现代寡核苷酸疗法，旨在克服向肌肉组织递送的限制。Dyne拥有针对严重肌肉疾病的广泛管线，包括用于DM1和DMD的临床项目以及面向面肩肱型肌营养不良（FSHD）的临床前项目。
“我们很激动地报告来自我们的ACHIEVE和DELIVER试验的新临床数据，这些数据显示出对关键生物标志物的重要影响，并在对患者重要的多个临床终点上实现了功能性的改善。我们相信这些数据反映了这些候选产品的最佳潜力，并加强了改变DM1和DMD治疗的可能性，以及FORCE平台解决其他罕见肌肉疾病的潜力，”Dyne的总裁兼首席执行官John Cox说道。
“我们认为这些数据的广度和深度真正具有区分性。我们强大的临床前工作正在转化为临床益处，并且DYNE-101和DYNE-251的安全性都表现良好。在ACHIEVE中，使用DYNE-101治疗显示出一致的、剂量依赖性的剪接校正，这导致肌肉力量、功能和患者报告的结果得到改善。在DELIVER中，使用DYNE-251治疗导致的抗肌萎缩蛋白表达超过了DMD标准护理所报告的水平，并且在预期之前就出现了功能改善的趋势，”Dyne的首席医疗官Wildon Farwell博士，MPH说道。“DM1和杜氏群体等待新的更好的治疗选择已经太久了。基于这些鼓舞人心的数据和最近的监管互动，我们期待在今年继续与全球监管机构接触，以追求加速审批途径，并解决这些社区中紧迫的未满足医疗需求。我们感谢参与者和临床医生在这些试验中的贡献，以及社区对他们持续合作伙伴关系的支持。”
DYNE-101在DM1中的1/2期ACHIEVE试验
疗效数据
Dyne公司报告了来自40名成年DM1患者的效能数据，这些患者参加了DYNE-101 ACHIEVE试验的随机、安慰剂对照的MAD部分，包括每4周一次1.8 mg/kg剂量组（约ASO剂量，n=16）的12个月数据，每4周一次3.4 mg/kg剂量组（n=16）的6个月数据，以及每8周一次5.4 mg/kg剂量组（n=8）的3个月数据。
在ACHIEVE试验中，DYNE-101展现了强大的肌肉传递能力和剂量依赖性的、一致的剪接校正，同时也显示出在多个功能终点和患者报告结局上的改善。
ACHIEVE的关键发现包括：
剪接
DYNE-101继续展现与早期队列中看到的剂量依赖性剪接校正。5.4mg/kg每八周一次队列的患者在3个月时，在广泛的22基因面板上从基线平均有27%的剪接校正，所有参与者都表现出剪接校正。
功能
肌强直（vHOT）：所有报告队列中，DYNE-101通过视频手部开放时间（vHOT）测量，显示了肌强直的改善。每四周一次1.8 mg/kg剂量组在3个月时平均在肌强直上有3.1秒的改善，到12个月时增加到4.4秒。此外，每八周一次5.4mg/kg剂量组在3个月时平均在肌强直上有4.5秒的改善。
力量与定时评估：DYNE-101通过定量肌力测试（QMT）显示出肌肉力量的改善，这是一项肌肉力量和疲劳的测试，以及在10米步行/跑测试和5次起坐测试中早期和持续的潜在益处。
患者报告结局（PROs）
强直性肌营养不良健康指数（MDHI）：DYNE-101在所有17个子量表上都显示出整体改善，包括那些评估周围肌肉、中枢神经系统和胃肠措施的子量表。这些代表了DM1的一些最沉重的表现和患者及其家庭日常生活质量问题。
DM1活动和参与量表（DM1-ACTIVc）：用DYNE-101治疗导致各种日常生活活动的评估改善，如DM1-ACTIVc所测量。
安全性和耐受性数据
Dyne还报告了来自通过每八周一次6.8mg/kg剂量组的MAD部分的ACHIEVE试验的56名患者的安全性和耐受性数据。DYNE-101展现出良好的安全性概况。大多数治疗出现的不良事件都是轻度或中度的，尚未识别出任何相关的严重治疗出现的不良事件。
目前每八周一次6.8 mg/kg剂量组的入组已经完成。迄今为止已经给药约500剂量，代表了超过40个患者年的随访，并支持剂量递增至10.2 mg/kg。
DYNE-251在DMD中的1/2期DELIVER试验
疗效数据
Dyne公司报告了来自8名愿意接受外显子51跳跃治疗的DMD男性患者的效能数据，这些患者参加了DYNE-251 DELIVER试验随机、安慰剂对照的MAD部分的10mg/kg（约PMO剂量）队列。患者被随机分配接受DYNE-251（n=6）或安慰剂（n=2），每四周一次，为期6个月。
10mg/kg的DYNE-251每四周一次显示了剂量依赖性的外显子跳跃和抗肌萎缩蛋白表达。在6个月时，DYNE-251达到的抗肌萎缩蛋白表达水平超过了目前在DMD外显子51每周标准护理临床试验中报告的水平，即eteplirsen，而且PMO剂量低了12倍。DYNE-251还在多个功能终点显示出鼓舞人心的趋势。
DELIVER的关键发现包括：
通过蛋白免疫印迹测量的抗肌萎缩蛋白表达
接受每四周一次10mg/kg的DYNE-251治疗的患者，在6个月时的抗肌萎缩蛋白平均绝对水平为正常的3.22%，从基线起变化了2.97%（未经肌肉含量调整）。Eteplirsen在6个月时达到了平均绝对未调整的抗肌萎缩蛋白水平为正常的0.30%，从基线起变化了0.06%。当调整肌肉含量时，接受DYNE-251治疗的组达到了7.64%的平均绝对抗肌萎缩蛋白，这超过了临床开发中多肽偶联PMOs报告的水平。
功能
在每四周一次10mg/kg DYNE-251剂量组中，在6个月时观察到多个功能终点的改善趋势，包括北极星移动评价量表（NSAA）、步行速度第95百分位数（SV95C）、10米步行/跑步时间，以及从地面起身的时间。
安全性和耐受性数据
Dyne还报告了来自DELIVER试验每八周一次40mg/kg剂量组的MAD部分的48名患者的安全性和耐受性数据。DYNE-251展现出良好的安全性概况。大多数治疗出现的不良事件都是轻度或中度的，尚未识别出任何相关的严重治疗出现的不良事件。
目前40mg/kg剂量组的入组已经完成。迄今为止已经给药约480剂量，代表了超过35个患者年的随访，支持剂量递增至40mg/kg。
关键里程碑
ACHIEVE和DELIVER试验
Dyne计划今年继续与全球监管机构就ACHIEVE和DELIVER进行接洽，并预计在2024年底前提供关于DYNE-101和DYNE-251注册路径的更新。这两项试验都旨在进行注册，该公司正在为两个项目寻求加速审批途径。
在DM1中，基于最近与FDA药品评价与研究中心（CDER）的对话，Dyne继续追求DYNE-101的加速审批途径，包括利用剪接作为潜在的替代生物标志物。
在DMD中，Dyne已确认FDA使用抗肌萎缩蛋白作为加速批准的替代生物标志物的先例仍然有效。
新闻来源
[1] Dyne Therapeutics Announces New Clinical Data from ACHIEVE Trial of DYNE-101 in DM1 and DELIVER Trial of DYNE-251 in DMD Demonstrating Compelling Impact on Key Disease Biomarkers and Improvement in Multiple Functional Endpoints，May 20, 2024.
https://www.globenewswire.com/news-release/2024/05/20/2884726/0/en/Dyne-Therapeutics-Announces-New-Clinical-Data-from-ACHIEVE-Trial-of-DYNE-101-in-DM1-and-DELIVER-Trial-of-DYNE-251-in-DMD-Demonstrating-Compelling-Impact-on-Key-Disease-Biomarkers-a.html
