CymaBay Therapeutics公司前不久宣布，《新英格兰医学杂志》（NEJM）已经发表了RESPONSE 3期临床试验评估seladelpar的详细结果，seladelpar是一种正在研究中的药物，也是唯一一种强效、选择性过氧化物酶增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂或delpar,，用于成人原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）患者。结果显示，seladelpar在减少胆汁淤积和肝损伤方面有快速和持续的改善，以及在数字评分量表（NRS）、5-D瘙痒量表和PBC-40问卷中显著减少瘙痒。
RESPONSE是一个为期一年的双盲、安慰剂对照的全球研究，以2:1比例随机分配193名PBC的患者，每天一次接受seladelpar 10毫克或安慰剂。符合条件的参与者为对熊去氧胆酸（UDCA）反应不足或不耐受，并且其碱性磷酸酶（ALP）水平高于正常上限（ULN）至少12个月。主要终点是第12个月时ALP和总胆红素的复合终点，支持了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对PBC当前二线治疗的要求，以进行PBC注册研究。第12个月时，接受seladelpar治疗的患者中有61.7%（79/128）达到了主要复合终点，而安慰剂治疗的患者中仅有20.0%（13/65）达到了主要终点（95% CI 27.7至53.4；P<0.001）。
“许多PBC患者目前可用的治疗方法不能使ALP正常化或症状得到有意义的缓解。严重的瘙痒显著影响患者的生活质量，并且当前的二线治疗往往会加重瘙痒。对于患有这种慢性疾病的人来说，需要强效、有效且安全的新治疗方法。” 多伦多肝病中心自身免疫性肝病研究的Lily and Terry Horner主任Gideon Hirschfield博士说道，“RESPONSE数据确实令人振奋。这些数据与之前研究所获得的丰富经验相结合，强有力地支持seladelpar在PBC提升治疗标准的潜力。在这项严格的国际试验中，PBC患者血清肝功能测试正常化率的显著提高，并且瘙痒有明显的统计学上显著改善。代偿性肝硬化患者也能从中受益中。”
seladelpar治疗的患者中有25.0%（32/128）达到了碱性磷酸酶（ALP）正常化的关键次要终点，而安慰剂组患者中没有人达到（95% CI 18.3至33.2；p<0.001）。seladelpar治疗组患者的ALP平均下降了42.4%，而安慰剂组患者的下降幅度为4.3%。与安慰剂相比，seladelpar在第12个月时将丙氨酸氨基转移酶（ALT）降低了23.5%，而安慰剂组仅为6.5%（p=0.003），γ-谷氨酰基转移酶（GGT）降低了39.1%，而安慰剂组为11.4%（p<0.0001）。
该研究还以每日数字评分量表（NRS；0-10）测量了患者报告的瘙痒变化作为关键次要终点。大约有37.3%的入组患者在基线时根据NRS（0-10）得分≥4而患有中至重度瘙痒。
在具有基线NRS > 4的患者中，seladelpar治疗组（n=49）在第4周即开始显性瘙痒的改善，并且在第6个月时显著性得到了证实，报道的瘙痒得分降低了3.2分，而安慰剂组患者（n=23）为1.7分；（最小二乘均差-1.5分，95% CI -2.5至-0.5；P<0.005）。这些改善在第12个月持续存在（p<0.005）。在意向治疗人群中，考虑到他们在基线时的NRS得分，同样观察到了在第6个月和第12个月患者的瘙痒显著减少。此外，对于中至重度人群和整体人群，5D-瘙痒结果在第4周即表现出显著性，并持续至第12个月，并对睡眠产生了积极影响。使用PBC-40问卷也观察到了类似的结果，显示了瘙痒减少和睡眠改善。
在seladelpar治疗组和安慰剂组中，不良事件（AEs）的安全性类似。研究整体中最常见的不良事件（AEs）（在seladelpar组或安慰剂组中≥10%）是COVID-19和瘙痒。与seladelpar对瘙痒NRS的积极影响一致，接受安慰剂的参与者报告的瘙痒不良事件比接受seladelpar的参与者更频繁。严重不良事件（SAEs）分别报告在seladelpar治疗组和安慰剂治疗组的患者中占7.0%和6.2%。无一例与seladelpar治疗相关的不良事件。
“在《新英格兰医学杂志》发表seladelpar关键性3期临床数据，认可了这些发现的重要性，这种研究性药物有帮助PBC患者的潜力，以及在这一领域巨大需求，”CymaBay的首席科学官兼研发总裁Charles McWherter博士说道。
seladelpar用于治疗原发性胆汁性胆管炎，包括成人中无肝硬化或有代偿性肝硬化（Child Pugh A）且对UDCA反应不足或不耐受的患者的新药申请（NDA）已于2024年2月被美国食品药品监督管理局（FDA）授予优先审评。该药物还在2023年10月被授予突破性疗法资格认定。该公司还计划在2024年上半年向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请，seladelpar已获得优先药品（PRIME），并计划向英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）提交申请。
| 关于seladelpar
seladelpar是一种用于治疗PBC患者的研究性治疗药物，是一种口服的首创选择性PPARδ激动剂，也称为delpar，已被证明可以调节关键的代谢和肝病途径，在需求高但医疗需求未满足的适应症中使用。临床前和临床数据支持其调节与胆酸合成、炎症、纤维化和脂质代谢、储存和转运有关的基因的能力。
| 关于原发性胆汁性胆管炎
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