百时美施贵宝（BMS）与Acceleron制药公司近日联合宣布，欧盟委员会（EC）已批准Reblozyl（luspatercept），用于成人患者治疗β地中海贫血（β-thalassemia）和骨髓增生异常综合症（MDS）相关的贫血。具体为：（1）用于成人患者治疗与β地中海贫血相关的输血依赖性贫血；（2）用于骨髓涂片存在环形铁幼粒细胞（ring sideroblast，RS）、不适合或对促红细胞生成素（EPO）应答不足的极低、低、中危MDS成人患者，治疗MDS导致的输血依赖性贫血。

在美国，Reblozyl分别于2019年11月和2020年4月获得批准：（1）用于需要定期输注红细胞的β地中海贫血成人患者，治疗贫血；（2）用于接受一种红细胞生成刺激剂治疗失败、在8周内需要输注≥2个红细胞（RBC）单位、骨髓涂片存在环形铁幼粒细胞（RS）的极低危至中危骨髓增生异常综合症（MDS-RS）成人患者或骨髓涂片存在环形铁幼粒细胞且伴有血小板增多症的骨髓增生异常综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN-RS-T）成人患者，治疗贫血。

值得一提的是，Reblozyl是美国和欧盟批准的第一个也是唯一一个红细胞成熟剂，代表了一类新的疗法，通过调节红细胞成熟后期阶段，来减少或消除定期输注红细胞的负担。需要指出的是，在需要立即纠正贫血的患者中，Reblozyl不适用于作为红细胞输注的替代品。

Reblozyl治疗β地中海贫血和MDS相关贫血的疗效和安全性，分别在关键性III期BELIEVE和MEDALIST研究中得到了证实。BELIEVE研究在输血依赖性β地中海贫血患者中开展，MEDALIST研究在极低至中位MDS患者中开展。这2项研究均达到了主要终点和全部关键次要终点。结果显示，与安慰剂组相比，luspatercept治疗组患者输血负担显著减少。

——BELIEVE：是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，在输血依赖性β地中海贫血成人患者中开展，这些患者需要定期输注红细胞（每24周需要输注6-20个单位红细胞，且在此期间无输血期不超过35天）。研究中，患者随机分配，接受Reblozyl联合最佳支持治疗（BSC）治疗，或安慰剂联合BSC治疗。该研究中，BSC包括：红细胞输注、铁螯合药物、使用抗生素、抗病毒、抗真菌治疗，和/或根据需要提供营养支持。

结果显示，在第13-24周期间，红细胞输注负担较基线水平减少＞33%（至少减少2个单位）的患者比例，Reblozyl治疗组显著高于安慰剂组，达到了研究的主要终点。此外，该研究还达到了全部关键次要终点：第37-49周期间红细胞输注负担减少＞33%、第13-24周或第37-48周期间红细胞输注负担减少＞50%的患者比例，Reblozyl治疗组均显著高于安慰剂组。该研究中，Reblozyl治疗组发生率高出安慰剂组超过5%的最常见不良事件（任何级别）包括：骨痛（19.7% vs 8.3%）、头晕（11.2% vs 4.6%）、高血压（8.1% vs 2.8%）、高尿酸血症（7.2% vs 0%）。

——MEDALIST：是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，在229例极低至中危MDS患者中开展，评估了luspatercept与安慰剂治疗贫血的疗效和安全性。这些患者存在环形铁粒幼细胞（RS+）、需要输注红细胞，并且接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗已失败、或对ESA不耐受、或不符合资格/不太可能对ESA治疗产生反应。研究中，患者以2:1的比例随机分配接受luspatercept（n=153，每3周一次皮下注射1.0-1.75mg/kg体重）或安慰剂（n=76）。主要终点是研究第1-24周期间脱离红细胞输注（即红细胞输注非依赖RBC-TI）8周或更长时间。关键次要终点是研究第1-24周期间、第1-48周期间脱离红细胞输注12周或更长时间。

结果显示，该研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，luspatercept治疗组在研究的前24周（第1-24周）脱离红细胞输注（RBC-TI）≥8周的患者比例具有统计学意义的显著提高（38% vs 18%，p＜0.001）。此外，与安慰剂组相比，luspatercept治疗组患者达到关键次要终点的患者比例更高（第1-24周期间RBC-TI≥12周:28% vs 8%；第1-48周期间RBC-TI≥12周：33% vs 12%；两组比较p＜0.001）。该研究中，与luspatercept相关的最常见不良事件（任何级别）包括疲劳、腹泻、乏力、恶心和头晕。不良事件发生率随着时间的推移而降低。

Reblozyl的活性药物成分为luspatercept，这是一种首创的（first-in-class）红细胞成熟剂（EMA），可调节晚期红细胞的成熟。该药是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，作为一种配体陷阱，通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子（TGF）-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。

luspatercept由新基（已被BMS收购）与Acceleron制药公司合作进行全球开发。目前，双方也正在评估luspatercept治疗促红细胞生成刺激剂（ESA）初治、低危MDS患者（III期COMMANDS研究）和非输血性β地中海贫血（II期BEYOND研究）以及骨髓纤维化的潜力。业界对luspatercept的商业前景也十分看好。去年底，EvaluatePharma发布报告《Vantage 2019 Preview》，盘点了全球20个最有价值的研发项目，luspatercept以31亿美元的净现值（NPV）位列第18位。

此前，华尔街著名投资银行Jefferies分析师预测，Reblozyl的年销售峰值将达到20亿美元。

原文出处：European Commission approves Reblozyl (luspatercept) for the Treatment of Transfusion-Dependent Anemia in Adult Patients with Myelodysplastic Syndromes or Beta Thalassemia