摘要：目前，孤儿药的研发受到越来越多的关注。全球范围内获得指定或批准上市的孤儿药数量不断增多，但在鼓励孤儿药研发和生产的同时，更应系统考虑罕见病患者的用药可及性。本研究意在探究影响孤儿药可及性的关键因素，为我国罕见病及孤儿药的发展提供参考。通过分析国外孤儿药现状，探究影响孤儿药可及性的因素，综合分析了他国经验以为我国孤儿药研发提供建议。结果显示，国外相关立法及政策制定极大促进了孤儿药的研发与生产，但为了真正提高罕见病患者的用药可及性，成本控制也是关键。我国应加快建立孤儿药政策，并从多方面着手进行成本控制，以加快促进药物的研发，提高用药可及性，缓解用药压力。

罕见病又称“孤儿病”，是指那些发病率极低的疾病，一般为慢性、严重性疾病，常危及生命。根据世界卫生组织(WHO) 定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰～1‰ 的疾病。世界各国根据各自国情的不同，对罕见病的认定标准存在一定的差异，如美国规定罕见病是指每年患病人数少于20 万人( 约占总人口的0.75‰) 的疾病，日本规定为患病人数少于5 万人( 约占总人口的0.4‰) 的疾病；欧盟规定为患病率低于0.5‰ 的疾病；澳大利亚规定为患病人数少于2000人( 约占总人口的0.1‰) 的疾病。不同国家在不同历史时期以及受不同地域环境的影响，罕见病的范畴也在发生相应变化。总体而言，这些疾病具有共同的特点：患者人数占总人口数的比例很小，且80％的罕见病是由基因缺陷导致的，50％以上的罕见病患者是儿童。

孤儿药是指用于预防、诊断和治疗罕见病的药物。由于罕见病诊断难、患病人群少、市场需求少和研发成本高等特点，无论从专业角度还是市场角度，孤儿药的研发与生产都是处于相对薄弱的环节，很多机构和企业并不愿为此投入巨大的人力、物力与财力。罕见病用药因此被形象的称为“孤儿药”，罕见病患者也在承受着无药可医或用不起药的窘境。

 国外孤儿药研究现状及市场现状分析

 目前，罕见病的治疗及孤儿药的研发越发受到关注，孤儿药已纳入各国大型制药企业的研发重点。政府的政策倾斜、有力资助加快了孤儿药研发及上市的速度，在可预期的未来，将在一定程度上缓解罕见病患者无药可医的难题。

 国外孤儿药研究现状

 自1983 年美国颁发《孤儿药法案》取得成效以来，日本、欧洲及澳大利亚等发达国家也相继出台类似罕见病药物的相关法律，在各种激励政策不同程度的影响下，制药企业纷纷加大了对孤儿药的研发与生产，指定和批准上市的孤儿药数量也在逐年上涨，孤儿药产业进入了一个繁荣时期。

以美国为例，1983 年以前，美国仅有约10 种获得FDA 批准的孤儿药，而1983 年颁发《孤儿药法案》以后孤儿药得以较快发展，并在2001年至2010 年间呈现快速增长态势。如图1 所示，在此10 余年中，孤儿药市场的化合物年度增长率(CAGR) 达25.8％，而非孤儿药匹配对照组增长率较低，只有20.1％ [3]。到了2013 年，FDA 指定孤儿药的数量已达260 个，批准上市32 个；2014 年指定孤儿药为286 个，批准上市46 个。可见，在孤儿药产业发展中政府发挥着不容忽视的作用，相关法律法规成为孤儿药研发的风向标和指挥棒，特殊的激励政策也推动了孤儿药的从无到有，很大程度上解决了部分罕见病治疗药品的可获得性。

国外孤儿药市场现状

 在孤儿药数量上涨的同时，高定价及市场独占权等商业驱动因素给研发生产企业带来了高额利润，进一步刺激了孤儿药开发的经济力度和生产积极性，一些欧美大型制药企业纷纷将孤儿药作为研发的重点。据汤森路透的分析，2011 年底全球孤儿药的价值超500 亿美元，假定医药总价值为8 800 亿美元，孤儿药的花费目前约占医药销售额的6％ 。预计到2018 年，全球孤儿药销售收益将高达1 270亿美元，与2012 年相比会上升7.4％，是全球所有处方药增长的2 倍。

 国外孤儿药使用现状分析

 罕见病是依据患病率来定义的，理论上人人有药可用时才能真正保证患者的用药需求。而实际上，目前已被确定的罕见病有7000种，即使在鼓励研发的基础上，孤儿药覆盖的疾病种类比例也较低，并且可覆盖的这部分疾病也并未实现药物资源利用的最大化。比如，很多罕见病有药物可治，但由于医生对罕见病有关知识和信息的相对匮乏，相关诊断试剂和诊疗方法的有限而无法提供有效的药品供应，而且孤儿药高昂的费用也极大降低了罕见病患者用药的利用率，制约了患者治疗疾病、缓解病症的诉求。

 用药可及性的制约因素

 孤儿药的可及性仍然是一个困扰很多罕见病患者的全球性问题，不单单影响罕见病患者，同时还影响着他们的家庭乃至整个社会。虽然各国有关孤儿药的一系列激励政策极大刺激了制药企业的研发力度，但影响患者最终药物使用的某些关键因素同样不容忽视。目前，孤儿药定价高的特点及罕见病的诊断问题已成为严重影响患者用药可及性的关键因素。

 高定价及高利润

 孤儿药相关政策及法规的制定并没有完全解决罕见病患者的用药问题，政策的不完善使得制药公司从中获得了巨额的利益，而患者也要为此付出难以承受的高成本，加大了罕见病患者的经济负担。发达国家和地区也逐渐意识到孤儿药高定价及高盈利的问题，并针对此出台了一些限制性政策条款，分别从市场独占权、销售税、价格控制等措施来保障罕见病患者的权益。如欧盟规定，如果一个成员国在某孤儿药市场独占权的第6 年，对其销售额进行评价发现该产品有高额利润，那么该产品将失去后4 年的市场独占权；日本政府规定，孤儿药上市后，当其销售额超过了1亿日元时，则强制从销售额中收取1％的销售税偿还基金，直至还清为止；英国政府则采取了价格控制的措施，对孤儿药的整体利润进行监管，假若医药企业的利润过高，则必须采取降价措施。

临床使用效率较低

 基于罕见病广泛的多样性和异质性，且早期不明显等客观事实，很多医生对罕见病的相关知识和信息相对匮乏，相关诊断试剂和诊疗方法也非常有限，因此造成罕见病的延诊率和误诊率较高，严重影响了患者的准确用药和及时用药，甚至威胁患者的生命健康。罕见病人群中仅有部分患者能够准确诊断并得到适当的治疗。一项对17个欧洲国家的8 种罕见病诊断延误原因的调查结果显示，25％的患者从首次症状出现至确诊，诊断延误了5～30年；而在最终确诊之前，40％的患者存在误诊，而其余患者无任何诊断。

 对我国孤儿药现状的思考及启示

 根据WHO 及其他国家数据推算，目前我国罕见病总患病人口数约为1680 万。但国内尚无明确的罕见病和孤儿药的定义及专门的立法，同时在罕见病防治救助方面进展缓慢，孤儿药的研发处于空白阶段，药品引进、生产、销售等环节缺少政策，罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口，结果造成很多患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。我国应加快相关立法进程，结合本国的国情，吸取别国在罕见病治疗及孤儿药监管方面的成功经验，一步步摆脱我国罕见病患者从“无药可治”，再到“有药可治”而“无药可用”的窘境。

 为孤儿药的发展提供良好研发环境与政策

 环境建立罕见病患者注册中心和数据存储系统，尽快为国内的罕见病和孤儿药做出科学定义，同时进行流行病学及多中心临床研究，为监管制度及政策的制定提供决策依据，如，患病率和诊断率就是影响药品预算的重要因素；加快我国罕见病及孤儿药管理的立法进程，借鉴别国在罕见病及孤儿药监管方面的激励措施，调动制药企业的积极性

 注重成本控制，提高孤儿药的可及性，提高临床使用效率

 从医学的角度，异质性和多样性是罕见病的最大特点，且该多样性同样表现为同种疾病发病症状的个体差异性，因此罕见病的诊断水平严重影响着患者获得恰当药品治疗的程度，是能否准确用药的重要前提。

 扩大医保范围，减轻患者经济负担

 孤儿药作为罕见病患者维持生命的必须用药，若想真正满足患者的用药需求，除了需要满足孤儿药的可获得性外，还需确保孤儿药经济上的可用，即保证患者有能力支付。

 强调患者群体的重要性

 注重企业与罕见病患者、政府与罕见病患者的沟通。患者作为最终受益人，是医疗服务及用药过程中不可或缺的评价主体，且罕见病患病人数少，因此在药品的风险收益以及政策制定等方面患者的意见尤为重要。

作者简介：孙赛男(1990-)，女，硕士研究生，专业方向：药事管理学。

通信联系人：董江萍(1967-)，女，教授，从事药物创新与药品管理研究。