Alnylam制药公司是一家领先的专注于RNA干扰（RNAi）药物疗法开发的公司。该公司宣布他们选择了ALN-GO1作为候选开发的药物，这是一种用于临床试验的靶向乙醇酸氧化酶（GO），也称为羟基酸氧化酶1（HAO1）的RNA干扰（RNAi）疗法，用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）。
PH1是一种极罕见的孤儿病，该病由一个肝脏基因突变引起，会导致过度的草酸产生和草酸钙肾结石的病理性累积，从而引起不可修复的肾脏损伤。大约80%的这种病人，30岁以前已是肾病晚期。PH1目前还没有获批上市的药物疗法。
今年9月3日-5日在布鲁塞尔举行的欧洲儿科肾脏病学会（ESPN）第48届年会上，Alnylam公司报告的候选开发药ALN-GO1新的临床前数据显示了在PH1动物模型中高达99%的HAO1信使RNA（mRNA）沉默和高达98%的尿草酸均值降低。基于这些数据和对PH1疾病重大需求的未满足，该公司正在加速ALN-GO1的开发时间轴，并且计划在2015年底提交临床试验申请（CTA），然后在2016年初开始1期临床试验。候选药物ALN-GO1采用了Alnylam公司专有的增强型稳定化学—N-乙酰半乳糖胺—小片段干扰RNA（ESC-GalNAc-siRNA）共轭技术平台，该RNAi疗法是一种经临床验证的技术方法，可使皮下注射具有高度持久的有效作用和宽泛的治疗指数。
“我们相信ALN-GO1展示了真正创新的技术，用于治疗有巨大需求又没有药物批准上市的极罕见疾病PH1。我们的临床前研究证明了其强大的药理作用，包括在非人类灵长类动物中高达99%的HAO1mRNA沉默和在PH1动物模型中高达98%的尿草酸均值降低。我们已经选择了我们的候选开发药物ALN-GO1，它是一种增强型稳定化学—N-乙酰半乳糖胺-小片段干扰RNA（ESC-GalNAc-siRNA）共轭体，使得皮下注射给药具有有效且高度持久的沉默靶向基因的作用和宽泛的治疗指数，”Alnylam研发高级副总裁Rachel Meyers博士说，“根据我们正在进行的ESC-GalNAc共轭体药物人类（临床）试验，我们相信ALN-GO1具有达到一月一次或可能一季度一次皮下注射给药方式的潜力，并且具有良好的耐受性。基于对PH1疾病的重大需求的未满足和我们所相信的我们技术的前途，我们正在加速ALN-GO1开发计划，目前期望在2015年底提交临床试验申请并在2016年初启动1期临床试验。”
“PH1是一种在全球来讲大约每百万人中会影响6至7人的极罕见的疾病。这种经常在儿童早期就被诊断的毁灭性疾病，是由肝脏中草酸降解失败引起的，会导致过量草酸的过度产生进而损坏器官并使得大部分病人在婴儿时期或25岁以前造成肾脏衰竭。由于还没有获批上市的药物疗法，PH1疾病代表了一个重大的医疗需求未满足领域。一旦肾功能受损，进行性系统性的草酸产生就可导致严重疾病和死亡，只留下了肝肾联合移植作为唯一的治疗选择，”伯明翰儿童医院国民健康服务部儿科肾病学顾问和临床负责人、英国皇家儿科及儿童保健学会会员、皇家内科医师学会会员，Sally-Anne Hulton医学博士说，“像ALN-GO1这样一种药物进入临床试验的潜在进展，对身患PH1疾病的病人及其家人意味着一次重大的进步。作为一名内科医生，我对这种非手术治疗方法具有的可能改变这种毁灭性疾病进程的潜力倍受鼓舞。
在ESPN会议上报告的ALN-GO1新的临床前研究结果显示了在小鼠、大鼠和非人类灵长类（NPH）动物中具有有效的、剂量相关的对HAO1 mRNA的持久沉默作用。在野生型动物中，HAO1（基因）的沉默导致了剂量相关的血清乙醇酸浓度的升高。在PH1疾病的小鼠和大鼠模型中，ALN-GO1的注射导致了尿草酸（浓度）的大幅降低，在草酸浓度降低和mRNA沉默之间基本上具有一对一的关联性。在一周一次皮下注射给药的大鼠PH1模型中，ALN-GO1的注射得到了高达98%的尿草酸均值降低。一项正在进行的非人类灵长类动物（NHP）研究证明了ALN-GO1高达99%的HAO1 mRNA沉默和血清乙醇酸水平高达4倍的对应升高。在NHP研究试验中，单剂量注射的ALN-GO1所显示的持久效价支持了该药在人类试验中一
关于1型原发性高草酸尿症
PH1是一种常染色体隐性遗传的乙醛酸代谢疾病，由于该染色体上AGXT基因（该基因编码肝脏过氧化物酶体中的丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT））的突变导致肝脏对乙醛酸的解毒作用减弱从而造成过量草酸的产生。PH1病人中过量的草酸无法被肾脏全部排出，导致常发性的肾结石形成及草酸钙晶体在肾脏和尿路中的沉积。草酸对肾小管的毒性，肾脏中钙质的沉积和钙石造成的肾功能障碍三者的联合作用引起了肾脏的损伤。肾脏功能的受损加剧了该病的恶化，因为草酸会释放进入循环系统而导致在骨骼、眼睛、皮肤、心脏和中枢神经系统中的积累和结晶，从而引起严重疾病和死亡。大约50%的病人将会在15岁之前出现肾脏衰竭，80%的病人会在30岁之前进入肾病晚期。
当前的治疗选择非常有限，即使肝肾器官联合移植成功过，但其还是一个危险的过程且还有器官获取的局限性。由于乙醇酸氧化酶（GO）作用于AGT酶的上游，将乙醇酸氧化为乙醛酸，人类遗传学研究显示，产生GO酶的功能缺失突变会导致尿液中乙醇酸含量升高20倍，并伴随正常的草酸水平和正常的肾脏功能。小鼠实验中GO酶基因缺失伴随AGXT基因突变的共遗传特性完全阻止了PH1的发病。这些人类和小鼠遗传学数据强烈地暗示了通过使HAO1 mRNA沉默而敲低的GO酶表达可以阻断破坏性的乙醛酸产生途径并安全地降低了PH1病患的草酸负荷。
关于GalNAc共轭体和ESC-GalNAc共轭体
GalNAc-siRNA共轭体是Alnylam专有的传递技术平台并且被设计成能通过经脱唾液酸糖蛋白(asialoglycoprotein)受体吸收靶向递送RNAi治疗药物到肝脏细胞。Alnylam的增强型稳定化学（ESC）-GalNAc-共轭技术使得皮下注射给药具有增强的效价和持久性以及宽泛的治疗指数，并且该技术正在被包括临床开发项目在内的多个Alnylam遗传药物项目所采用。
关于RNA干扰（RNAi）
RNA干扰（RNA interference）是一项生物学革命，代表了理解基因在细胞中如何开关的一项突破，也是药物发现和开发的一项全新技术。它的发现已被宣称为“每十年左右发生一次的重大科学突破”，也代表了当今生物学和药物发现领域里最有前途和发展最快的前沿之一，并被授予了2006年诺贝尔生理学或医学奖。RNAi是发生在从植物到哺乳动物的有机体中基因沉默的自然过程。利用这种发生在我们的细胞中的天然生物学过程，RNAi这项重大新型药物疗法的诞生即将来临。小片段干扰RNA（siRNA）分子介导了RNAi过程并构成了Alnylam公司的RNAi治疗药物平台，通过对特定mRNA的强力沉默靶向造成疾病的基因，从而阻止了能导致疾病的蛋白质的生成。RNAi药物疗法具有以一种根本性、新式的途径治疗疾病的潜力。
关于Alnylam制药公司
Alnylam是一家基于RNA干扰技术（RNAi）开发新药的生物制药公司。公司正在领导将RNAi（药物疗法）转化为一类创新药物。Alnylam的临床试验性RNAi药物疗法集中在3个战略性治疗领域（STArs）：遗传医学方面，具有广泛的治疗罕见病的RNAi治疗药生产线；心血管及代谢疾病方面，具有在心血管和代谢疾病领域医学需求未满足的RNAi治疗药产品线，针对遗传学验证的肝脏表达的疾病靶标；还有肝脏感染方面，具有解决肝脏感染疾病带来的全球主要健康挑战的RNAi药物疗法产品线。2015年初，Alnylam启动了“Alnylam2020”指导计划为RNAi治疗药物作为一类全新的创新药进行发展和商业化。Alnylam公司成立于2002年，总部位于（美国）马萨诸塞州的剑桥。更多关于Alnylam公司RNAi临床试验药物产品线的信息，请访问www.alnylam.com。
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