什么是罕见病，为什么它会成为当今世界的流行语？

罕见病有时也被称为孤儿病，它们并没有统一的定义，每个国家对此都有自己的解释。根据美国FDA的定义，罕见病是指那些在美国患病人数小于20万人的疾病，在欧洲，小于2000分之一的疾病被称为罕见病。可见罕见病的患者人数极少，但是为什么制药公司都认为这是一个投资利润率很高的领域呢？

制药企业蜂拥而入

汤森路透的报告显示，尽管每一个疾病的患病人数不多，但是全球罕见病的种类大约有7000种，仅在美国就有3000万人患病，全球大约有3亿5000人受其影响，FDA目前仅批准了326种罕见病治疗药物，还有95%的罕见病患者的治疗需求未被满足。美国国会在1983年就通过了罕见病药物法案，法案的具体规定由FDA执行，主要支持的是罕见病药物以及那些在销售过程中无法收回研发成本的药物。为了鼓励企业研发，罕见病药物上市后给予7年的市场独占期，50%的税收优惠，同时FDA会对这样的药物给予加速审批。随后在2002年美国国立卫生研究院（NIH）也发布了一个罕见病药物法案，专门针对如何为罕见病的药物研发提供帮助。国际罕见病研究协会（IRDiRC），由来自世界各地的科研机构的代表组成，协调新型孤儿药及其试剂的投资。很显然，目前对于罕见病药物开发的各种激励措施对于制药公司还是有很强的吸引力。

甚至超级罕见病药物的开发也风生水起。治疗溶酶体贮积症（LSD）的药物就是一种超级孤儿药，全球患者少于1万人。然而虽然超级罕见疾病的发病率非常低，但是超级孤儿药却能为开发这类药物的制药公司带来非常丰厚的回报，健赞（Genzyme）公司开发的用于戈谢病的超级重磅炸弹药物Cerezyme（伊米苷酶）就是一个很好的例子。

自Ceredase和Cerezyme上市以来，又有13个针对不同溶酶体贮积症的药物在美国或者欧盟批准上市。这些药物中绝大多数是酶替代疗法药物，2013年10个主要的已上市的酶替代疗法药物的销售额总计40.55亿美元，预计2019年将达到63.87亿美元。预计这10个药中超过一半2019年的销售额将超过5亿美元：

这10个药物除最新的2014年2月上市的Vimizim之外，其他9个酶替代疗法药物均已面世5年以上（如Myozyme和Elaprase），有些甚至超过10年（Cerezyme、Fabrazyme和Replagal），但销售额仍在稳步增长。

汤森路透的Cortellis竞争情报平台提供的交易报道显示近几年其它罕见适应症的投资合约数量也呈现出上升的趋势。

首先是Pfizer公司与 Protalix 公司就后者的葡糖脑苷脂酶Elelyso达成了一项1.15亿美元的协议。依照近期发布的美国快审通道和孤儿药地位政策,在美国最近申请其用作I型戈谢病的治疗及其在其它主要领域的临床开发, 2012年6月获得了FDA上市批准。Pfizer认为酶替代疗法(ERT)项目利润可观(预计2019年达到2.75亿美元销售额)，并于2009年11月获得了该产品的全球独家授权(以色列除商业化外)。

另外，了解到现有 ERT 在恢复中枢神经系统（CNS）的酶功能方面的局限性之后， AngioChem公司和GlaxoSmithKline (GSK)公司于2012年2月开展合作研发ERT，使之与AngioChem研发的靶向血脑屏障中的脂蛋白受体相关蛋白-1的工程肽复合物（Engineered Peptide Compounds，EPIC）相关联。如果GSK能保障其它LSD项目和提成的权益，AngioChem将获得超过3亿美元，其中包括3150万预付款、研究经费和提成等费用。

2014年7月，Shire 又与 ArmaGen Technologies 公司签订了一项关于Hunter综合症(即II 型 MPS )治疗药物AGT-182的协议。艾杜糖2-硫酸酯酶（iduronate 2-sulfatase）融合在ArmaGen的胰岛素受体－特洛伊单抗（特洛伊木马）中，能穿越血脑屏障，将在Shire接手后进入I期和II期研究。ArmaGen获得了2.25亿美元，包括1500万美元现金和股权形式的预付款、股权投资、研发经费、里程碑付款和效益提成，目前LSD 药物已经通过了欧盟和美国的罕用药认证。

生物标志物克服研发挑战

虽然罕见病的研发颇具吸引力，但要找到治疗罕见病的特效药以及诊断试剂并不容易，当前研发上遇到了很大的阻碍。罕见病往往病理情况非常复杂，病情影响多个不同的器官，同时因为病人很少，可供科学研究的病人和文献资料也非常稀少。因此哪些疾病属于罕见病的范畴也很难确定。有些罕见病的进展非常慢，而有些罕见病又严重威胁病人的生命安全，所以临床试验的时间也因此变得特别漫长，花费也特别高，很少病人参与的临床试验也对药物的有效性和安全性的评价产生不利的影响。另外，也很难制作出患罕见病的实验动物模型，为了解决这些问题，现在首要的就是生物标记物的开发。

生物标志物能够客观反映正常的生物代谢过程，疾病致病过程，或者指标药物反应以及介入性治疗在体内的作用特点。生物标志物对药物开发的各个阶段都非常有用，无论是目标人群的定义、患者选择还是治疗效果的证明。生物标志物能够帮助研究者明确罕见病的发生过程从而减少药物研发存在的障碍。

准确的罕见病诊断需要了解疾病的起因，80%的原因是患者体内的某个基因产生突变，鉴于基因诊断技术的不断发展，罕见病的确诊已经不像原来那么困难。由于罕见病的起因是基因变异，所以大多数病人在儿童时期就已经发病，如果能够通过生物标记物在产前筛查和疾病早期阶段就予以发现，将会给治疗带来极大的好处，也能够尽快获得更加有效的治疗方法。

由遗传基因缺陷导致的罕见病，大多是一种慢性、退行性会不断威胁患者生命安全的疾病，而且疾病有非常复杂的系统性症状，对于判断药物是否有效的治疗终点在药物试验的开始阶段很难确定，同时，时间跨度巨大的临床试验通常缺乏可操作性并且费用非常昂贵。而生物标记物正好能够提供有效的早期替代终点，用生物标记物确定的终点带代替临床终点。根据美国1992年发布的药品加速审批办法，一些用于治疗可能威胁到患者生命的药物可以使用替代终点来代替临床终点，可以根据流行病学、疾病治疗的病理生理表现或其他证据，来预测药物治疗的临床益处以及患者到达临床终点时的存活率。FDA在审批药品的时很经常会考虑药品在临床使用的产出和风险比，生物标记物可以准确显示出治疗药物对于疾病进展的干预的过程，而且很显然的是，生物标记物可以缩短临床试验的时间减少试验花费。

生物标记物对于药物应答的诊断还可以被开发成药物的伴随诊断试剂，一旦疾病相关生物标记物被发现，那么生物标记物的可发过程就会变得简单很多，因此生物标记物除了用于检测治疗效果以外还能预测某一药物是否能在一个特定的患者身上产生作用。

由于稀少罕见疾病的治疗费用逐渐增加，并且药品在获得美国或者欧盟罕见药资格认证后有更长时间的市场独占权、财政激励以及赋税减免，所以尽管目前大多数创新疗法都还处在早期研究阶段，但制药业仍积极投入资源，因为它们知道，投资可以收回，而且最终会盈利。

注：本文由汤森路透授权转载。