5月12日，阿斯利康在欧洲内分泌学大会（ECE）上正式公布罕见病新药eneboparatide的III期Calypso试验完整数据。这款14个月前已宣布“达到预设主要终点”的候选药物，最终临床应答率仅31.1%，不仅远低于市场预期，更不及竞品Ascendis Pharma旗下Yorvipath的一半。2024年，阿斯利康斥资8亿美元收购Amolyt Pharma时重点拿下的这一核心资产，如今正被致命的免疫原性问题拖入发展困境。
III期仅“险胜”安慰剂，疗效被竞品全面碾压
阿斯利康披露的数据显示，治疗24周时，eneboparatide治疗组有31.1%的患者达到试验复合主要终点，安慰剂组这一比例仅为5.9%，从统计学层面勉强达成预设主要终点。
该复合主要终点明确要求患者同时满足三项核心条件：白蛋白校正血清钙水平恢复正常、无需使用活性维生素D、口服钙补充剂剂量控制在特定阈值以下。
但与同适应症竞品相比，eneboparatide的疗效劣势极为明显。Ascendis Pharma的Yorvipath在相同复合终点下，26周临床应答率高达79%（安慰剂组仅5%）；即便采用更严苛的评估标准，其应答率仍达74%，FDA批准标签中明确的应答率也达68.9%。
阿斯利康辩解称，两项试验在入组患者病程、试验规模等设计上存在差异，但行业普遍认为，这些细微差异不足以解释两者间如此悬殊的疗效差距。
免疫原性：暗藏的致命短板，直接拖累疗效表现
阿斯利康已明确承认，免疫原性是导致eneboparatide应答率偏低的核心症结——试验中多数受试者出现免疫原性反应，直接削弱了药物的临床疗效。
事实上，早在去年就有传闻称免疫原性可能影响该药疗效。Guggenheim证券分析师曾转述案例：一位受试者初期对eneboparatide反应良好，但两个月后因体内产生抗药抗体，药物疗效完全丧失。
这一问题对蛋白类药物而言堪称致命：抗药抗体不仅会直接降低药物疗效，还可能引发过敏等安全风险，严重影响药物的临床应用前景与商业化价值。
差异化优势落空，商业化前景堪忧
在Calypso试验 topline数据公布前，阿斯利康曾寄予厚望，计划让eneboparatide在血清钙正常化、降低尿钙排泄、保留骨密度三大方面形成差异化竞争优势。
但完整试验数据显示，该药仅在骨健康保护方面达到预期——患者52周内骨密度得到有效保留；而核心的血清钙控制指标上，24周和52周时仅勉强达到正常范围下限，未能实现“正常化”的核心目标。
这意味着eneboparatide的差异化优势几乎完全落空。在Yorvipath已凭借高应答率占据市场主导地位的背景下，即便eneboparatide成功上市，也难以获得临床医生与患者的青睐。
8亿美元惨痛教训：创新药研发需警惕隐性风险
阿斯利康的此次遭遇，为全球药企敲响了警钟：创新药研发中，即便III期试验达到预设终点，也不意味着能顺利实现商业化落地。
在慢性甲状旁腺功能减退症治疗领域，Yorvipath已树立起明确的疗效标杆，后来者若无法实现显著疗效突破，很难在市场中立足。而免疫原性作为易被忽视的隐性风险，一旦在后期爆发，将给药企带来巨大的经济损失与研发挫折。
目前，阿斯利康尚未公布eneboparatide的后续推进计划，其最终去向已成为行业关注的焦点。这场价值8亿美元的研发教训，也将深刻影响全球药企对早期研发环节的风险管控，尤其是对免疫原性风险的重视程度。
参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazenecas-800m-bet-undermined-immunogenicity-phase-3
