慢性肉芽肿病 (chronic granulomatous disease, CGD) 是由编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶复合物亚单位的基因缺陷引起的吞噬细胞功能异常的罕见原发性免疫缺陷病，遗传方式有以蛋白gp91Phox缺陷的X连锁隐性遗传和以p47Phox缺陷为主的常染色体隐性遗传。据统计，CGD的发病率约为1/25万~1/13万，临床可反复出现严重细菌或真菌感染威胁病儿生命，以及过度炎症性疾病严重影响病儿生长发育及生活质量。目前传统预防及治疗并没有重大突破及更新，亟需开发更多的创新疗法。
近日，Ensoma公司宣布将在第29届美国基因与细胞治疗学会 (ASGCT) 年会上公布其针对X连锁慢性肉芽肿病 (X-CGD) 的全球首个体内造血干细胞 (HSC) 基因插入疗法EN-374来自首位受试者的I/II期临床安全性数据，标志着体内直接改造造血干细胞的技术从临床前研究正式迈入人体验证阶段，为遗传性疾病、癌症等领域的治疗带来全新可能。
技术革新：病毒样颗粒递送+广谱平台突破多重瓶颈
近日，Ensoma公司宣布将在第29届美国基因与细胞治疗学会 (American Society of Gene and Cell Therapy, ASGCT) 年会上公布其针对X连锁慢性肉芽肿病 (X-linked chronic granulomatous disease, X-CGD) 的全球首个体内 (in vivo) 造血干细胞 (hematopoietic stem cell, HSC) 基因插入疗法EN-374来自首位受试者的I/II期临床 (NCT06876363) 安全性数据，标志着体内直接改造造血干细胞的技术从临床前研究正式迈入人体验证阶段，为遗传性疾病、癌症等领域的治疗带来全新可能。
新闻稿截图
X连锁慢性肉芽肿病 (X-CGD) 是一种由位于Xp21.1区域的细胞色素B-245 β 链 (cytochrome B-245 beta chain, CYBB) 基因突变引起的X染色体连锁隐性遗传的罕见原发性免疫缺陷病。CYBB基因致病性突变导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶复合物关键催化亚基gp91phox表达缺失或功能丧失，进而引起吞噬细胞呼吸爆发障碍，削弱其杀灭过氧化氢酶阳性病原微生物 (如金黄色葡萄球菌、曲霉菌等) 的能力，最终致使患者反复发生严重细菌与真菌感染。
得益于有效的抗真菌药物上市，目前经过规律诊治的X-CGD患者长期存活率可达90%，但仍需要终身使用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑或伊曲康唑进行预防性抗感染治疗。目前认为，造血干细胞移植 (haematopoietic stem cell transplantation, HCT) 是控制CGD症状的唯一治愈性治疗方法，但青年和成年患者发生移植相关并发症和死亡的风险更高，亟需开发更多的创新疗法。
EN-374的核心创新在于其独特的技术路径和平台优势。与传统体外造血干细胞基因治疗不同，该疗法采用病毒样颗粒 (virus-like particles,VLPs) 作为基因递送载体 (基于辅助病毒依赖型腺病毒载体, HDAd)，可在体内直接靶向结合造血干细胞 (而不是肝脏)，并将含有CYBB转基因的基因载荷高效递送至细胞核内，使经改造的造血干细胞分化产生的中性粒细胞能够持续表达CYBB蛋白，从而恢复NADPH氧化酶复合物的功能，重建患者的免疫防御系统。治疗方案涵盖HSC动员、免疫预防、EN-374给药及基因修饰HSC富集四个核心环节。
EN-374双载体设计
病毒样颗粒 (VLPs) 是一种由编码病毒衣壳蛋白、核心蛋白或包膜蛋白等能够刺激机体产生免疫力的特定病毒蛋白表达并且能够自组装的纳米颗粒或由非病毒及人工形成的对称蛋白纳米颗粒。作为一种新型基因递送载体，相比传统腺相关病毒 (AAV)、慢病毒载体具有显著优势：一方面，VLPs不含有病毒遗传物质，避免了病毒整合到宿主基因组中可能引发的插入突变风险，安全性更高；另一方面，Ensoma开发的VLPs具有高容量特性，可携带高达35kb的遗传物质，能够满足复杂基因编辑的需求，同时具备良好的细胞靶向性，可优先结合造血干细胞，提升基因递送效率。
Ensoma公司病毒样颗粒 (VLPs) 平台特点
除了EN-374针对X-CGD的应用，Ensoma公司还公布了其VLPs平台技术的其他突破性进展。在病毒载体技术方面，该公司开发了一系列六邻体修饰的辅助依赖型腺病毒 (HDAd) 衣壳，其中优化后的HDAdGen2变体能够成功规避人血清中的Ad5中和抗体，这类抗体是传统腺病毒载体基因递送的主要障碍，而HDAdGen2在规避抗体的同时，仍能维持与标准HDAd5/35++载体相当的转导效率，这一突破有望显著提升基因递送在具有Ad5预先免疫力患者中的效果并扩大基因治疗的适用人群。在肿瘤治疗方面，Ensoma公司开发的多重免疫治疗方法，可在体内生成CAR-M、NK、T细胞等多种癌症杀伤免疫细胞，在HER2阳性肿瘤模型中实现了显著的肿瘤控制和生存期延长，为实体瘤患者带来了新的希望。
▉ 关临床数据亮眼：首例受试者耐受性优异
此次公布的临床数据，来自一项旨在评估EN-374安全性、耐受性、药效学和疗效生物标志物的开放标签、多中心I/II期临床试验 (NCT06876363) 的首例受试者。根据Ensoma公司公布的初步临床数据，EN-374在首例X-CGD受试者中的安全性表现令人鼓舞，整体表现的耐受性良好仅出现低度不良事件，未发生严重不良事件或剂量限制性毒性，符合临床预期。该受试者接受的治疗方案涵盖造血干细胞动员、基因治疗输注、短期免疫预防以及三个周期的富集过程，整套流程均展现出良好的耐受性，未出现任何严重不良事件或剂量限制性毒性，所有观察到的不良事件均被归类为低度，且未对受试者造成显著影响。
EN-374治疗方案
长期以来，体外造血干细胞基因治疗因技术成熟度较高，成为临床应用的主要路径，但该路径存在流程复杂、成本高昂 (单例治疗费用通常超过100万美元) 、适用人群有限等弊端，难以实现广泛普及。而体内基因治疗无需分离、体外培养造血干细胞，流程更简单、成本更低，且能避免体外细胞损伤和回输排斥等风险，更符合临床实际需求。因此，近年来基因治疗领域的研发热点逐渐从“体外改造”转向“体内直接修复”。
从临床价值来看，EN-374如果能够顺利完成临床试验并获批上市，将成为全球首个用于X-CGD的体内造血干细胞基因插入疗法药物，彻底改变X-CGD的治疗格局，为患者提供一种一次性、根治性的治疗方案，让患者摆脱终身用药、反复感染的困境，重新回归正常生活。
Ensoma公司研发管线布局
