α-1抗胰蛋白酶缺乏症 (Alpha1-Antitrypsin Deficiency, AATD) 是一种由位于14号染色体14q31-32.3区域编码α-1抗胰蛋白酶的SERPINA1基因突变导致的常染色体共显性遗传性疾病，可引起新生儿期黄疸和儿童及成人的慢性肝病，以及早发型慢性阻塞性肺病和肺气肿。据统计，AATD在北欧血统人群中相对常见，可累及1/1600～1/2000活产新生儿，但在东亚地区较为罕见，已纳入我国《第二批罕见病目录》。目前，尚无FDA批准的药物能解决AATD的根本遗传病因，亟需开发新型的创新疗法。
近日，在佛罗里达州奥兰多举行的2026年美国胸科学会国际大会上，Beam Therapeutics公司发布了其针对PiZZ型α-1抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 患者体内碱基编辑疗法BEAM-302的 I/II期临床试验单剂量队列最新数据。结果表明，仅需单次静脉给药就能从根源上持久纠正基因突变，不仅恢复了肺部保护功能，还能逆转肝脏毒性，成功验证了体内碱基编辑技术在治疗AATD这一复杂遗传病中的革命性潜力，为广大患者带来了新的治疗希望。
当地时间2026年5月18日，在佛罗里达州奥兰多举行的2026年美国胸科学会国际大会上，Beam Therapeutics公司 (Nasdaq: BEAM) 发布了其针对PiZZ型α-1抗胰蛋白酶缺乏症 (Alpha1-Antitrypsin Deficiency, AATD) 患者体内碱基编辑疗法BEAM-302的 I/II期临床试验单剂量队列最新数据。结果表明，仅需单次静脉给药 (最佳剂量60 mg) 就能从根源上持久纠正基因突变，不仅恢复了肺部保护功能，还能逆转肝脏毒性，成功验证了体内碱基编辑技术在治疗AATD这一复杂遗传病中的革命性潜力，为广大患者带来了新的治疗希望。
▲ 新闻稿截图
AATD是一种由编码α-1抗胰蛋白酶 (AAT) 的SERPINA1基因突变 (主要为E342K点突变) 导致的常染色体共显性遗传性疾病，可引起新生儿期黄疸和儿童及成人的慢性肝病，以及早发型慢性阻塞性肺病 (COPD) 和肺气肿。AAT是一种52kDa的糖蛋白，也是人血清中最丰富的蛋白酶抑制剂，主要由肝细胞合成并分泌到血液循环中，最终到达肺部。目前已发现SERPINA1基因有超过150种突变，最常见的缺陷等位基因为Z (Glu342Lys) 和S (Glu264Val)，其中Z等位基因可导致AAT蛋白错误折叠与聚合，约95%以上严重患者为PiZZ基因型。
▲ AATD患者Z等位基因突变机制
SERPINA1基因的Z突变导致AAT蛋白错误折叠并在肝细胞内聚合，不仅引起肝细胞损伤和肝硬化，还因血浆AAT水平低下 (通常仅为正常值的15%)，导致肺部蛋白酶-抗蛋白酶失衡，诱发早发性肺气肿。目前的临床标准治疗主要依赖于AAT替代疗法 (年龄＜18岁)，但这需要患者终身每周接受静脉输注且无法改善肝脏病变。因此，开发能够同时解决肝脏毒性和肺部缺陷的靶向基因疗法成为临床研究的热点。
▲ 关于AATD
BEAM-302采用脂质纳米颗粒 (LNP) 递送系统，通过单次静脉注射给药将腺嘌呤碱基编辑器 (Adenine Base Editor, ABE) 递送至肝脏细胞，在不破坏DNA结构的前提下将PiZ突变基因修正为正常基因，从源头上减少错误折叠的突变型AAT蛋白 (Z-AAT) 在肝细胞内的聚集，同时生成治疗水平的野生型AAT蛋白 (M-AAT)、并提高循环中总AAT和功能性AAT的水平，从而解决肝脏和肺部疾病的潜在病理生理问题。
▲ BEAM-302作用机制
▉ 临床数据亮眼，探索加速审批
BEAM-302的I/II期临床试验 (NCT06389877) 是一项开放标签、多中心、剂量递增与扩展相结合的首次人体研究，旨在系统评估其在AATD患者中的安全性、耐受性、药效动力学 (PD) 特征、药代动力学 (PK) 行为及初步临床疗效，并基于整合的生物标志物与临床终点数据，确定用于确证性III期临床试验的最佳剂量。
▲ BEAM-302 I/II期临床设计
此次美国胸科学会国际大会上，Beam公司首席医疗官Amy Simon博士详细解读了截至2026年2月10日数据截止期时，29名接受BEAM-302单剂量 (15mg-75mg) 治疗患者的深入安全性结果和疗效持久性数据。本次公布的数据显示，≥60mg剂量组可实现疗效持久稳定、核心指标远超保护性阈值、突变蛋白大幅降低的显著获益，彻底颠覆传统替代疗法的治疗局限。
▲ BEAM-302 I/II期临床数据
Z-AAT是PiZ突变后产生的错误折叠蛋白，在肝细胞内聚集导致肝纤维化、肝硬化，同时释放至血液引发肺部炎症。数据显示：60mg队列稳态Z-AAT水平较基线平均下降84%，6/6受试者下降幅度超75%。Z-AAT的大幅降低，意味着肝细胞内毒性蛋白聚集被有效阻断，肝纤维化进展放缓，同时血液中炎症诱因减少，为肺部病变改善奠定基础。与此同时，60mg剂量组的稳态M-AAT占总AAT比例达94%，远超MZ基因型 (杂合突变，无严重症状) 约80%的水平。给药后28天后，所有受试者即可检测到M-AAT，且比例随时间推移持续升高，长期维持稳定。
▲ BEAM-302 I/II期临床数据
▲ BEAM-302 I/II期临床数据
此外，Simon博士的报告指出，BEAM-302相较于传统疗法最具临床价值的特征在于其能够促使生理调节机制实现功能性恢复。由于BEAM-302通过在细胞内源性基因座实施原位基因修复，使修复后的AAT基因仍处于人体固有转录调控网络的精确控制之下。临床观察显示，一名接受BEAM-302治疗 (60 mg) 的患者在发生感染或炎症时，体内总AAT水平从稳态15.9μM上调至29.5μM，增幅达85%，且M-AAT占比维持在95% 以上。这一动态调节能力恰是AAT作为经典急性期反应蛋白的固有生物学功能。相较而言，现有已获批的外源性AAT蛋白替代疗法无法实现此类内源性、时序依赖且剂量响应式的生理调控，因此BEAM-302所展现出的这一特性构成了其独特的临床优势，显著增强了患者抵御急性呼吸道感染的内源性防御能力。
▲ BEAM-302 I/II期临床数据
在安全性方面，BEAM-302B具备低毒、可控、耐受度高的安全特性，各剂量队列均未出现≥3级治疗相关不良事件 (TRAE) 及严重不良事件 (SAE)，无剂量限制性毒性。更重要的是，患者体内人中性粒细胞弹性蛋白酶活性 (直接衡量AAT是否发挥肺部保护功能的临床核心指标) 出现了显著的临床意义上的下降。
▲ BEAM-302 I/II期临床数据
基于现有的积极临床疗效，FDA已经同意支持BEAM-302探索加速批准通道 (Accelerated Approval Pathway)。为了支持未来的上市申请，Beam公司宣布将启动针对约50名AATD相关肺病患者 (伴或不伴肝病) 的关键扩增队列研究。该试验将进一步验证60mg剂量在更广泛人群中的疗效与安全性，完善不同病情分层、年龄分层患者的临床数据，预计2026年下半年正式启动受试者入组工作。BEAM-302的I/II期临床成功，是全球碱基编辑技术首次在人体中实现致病基因的功能性修正，标志着碱基编辑技术已经从实验室研究正式迈入临床应用阶段。
据统计，全球AATD治疗市场规模在2023年已超过20亿美元，并预计在未来十年内保持近10%的年复合增长率，到2032年达到62亿美元。目前，全球约有23.5万人患有AATD，其中美国近10万人，但大约90%的AATD患者可能未被确诊，存在巨大的未被满足的临床需求。AATD因其明确的单基因致病机理和较高的患者基数，其药物开发正进入快速发展期，市场竞争异常激烈。目前，已经有诸如Takeda/Arrowhead (RNAi策略) 、Intellia Therapeutics/Tessera Therapeutics (体内基因编辑策略)、Prime Medicine (碱基编辑策略) 、Wave Life Sciences/Korro Bio (RNA编辑策略) 等不同创新疗法的开发。我国上海尧唐生物 (YolTech Therapeutics) 自主研发的体内基因编辑疗法YOLT-202也已获得了美国FDA临床试验 (IND) 批准，将正式启动一项开放标签、单次给药的扩展II/III期国际多中心临床研究。预计未来5-10年内将有多个创新疗法上市，为全球数十万AATD患者带来新的治疗选择。
▲ Beam公司研发管线布局
