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全球首款成功基因疗法的缔造者将出席中国罕见病科研大会

发布时间：2026/03/24

第三届Hope for Rare Science Conference（中国罕见病科研大会）将于6月25-27日在上海举办。Hope for Rare Science Conference（HRSC）由瑞鸥公益基金会于2022年发起，旨在搭建国内外罕见病科研与转化医学的学术交流与合作平台，重点推动产、学、研、医、患、政等多方合作。大会以高水平国际学术交流、集结展示中国力量、实地走访交流、推动成果转化落地、政产学研医患联动为主要特色。目前已成功举办两届，第三届大会正在紧锣密鼓的筹备阶段，特此开设“HRSC大咖荟”栏目，将本届大会的演讲嘉宾陆续介绍给大家。

目前已有来自中国、美国、日本、法国、德国、瑞典、西班牙、意大利、斯洛文尼亚、以色列等10多个国家的近60名菁英讲者确认出席。他们广泛分布于高校、医院、科研院所、药企、基金会和患者组织等罕见病利益相关方，将在6月的中国罕见病科研大会做主题分享及开展线下交流活动。本篇向大家介绍推动全球首个获FDA批准的遗传性疾病基因治疗药物Luxturna上市的研究者Katherine High博士。

讲者

Katherine High

美国三院院士

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科名誉教授

美国基因与细胞治疗学会前主席

RhyGaze AG公司CEO

在基因治疗从理论走向临床的半个世纪里，Katherine High博士无疑是最具里程碑意义的人物之一。作为临床医学科学家、基因治疗领域的先驱，她从学术界的血液学研究者起步，深耕血友病与基因治疗载体研究，随后转入产业界，一手推动了全球首个获FDA批准的遗传性疾病基因治疗药物Luxturna的上市，用半生坚守，为无数罕见病患者打开了“治愈”的大门。

童年启蒙：一套化学实验箱，种下科学的种子

High小时候爱读书、喜欢数学，擅长钢琴、中提琴，也曾是游泳队的一员。作为三个女儿中的老大，她的父亲一直希望家里能走出一位科学家或工程师，而她小时候的理想，却是想成为一名化学家。

10岁那年的圣诞节，“圣诞老人”送的一套化学实验箱，成为了她与科学结缘的起点。

那套实验箱里的试剂，足够完成近百种实验，High博士从此迷上了化学，甚至不顾父亲希望她攻读航空工程、进入NASA的期待，坚定选择化学作为专业，最终考入哈佛大学，获得化学专业学士学位。

大四时，她偶然选修了生物学，被这门与生命紧密相关的学科吸引，毕业后进入麻省总医院病理科的研究组。

医学院的学习并非一帆风顺，读到两年半时，她曾休学回到高分子化学实验室工作，甚至一度想退学攻读化学博士。

好在实验室主任的一句建议点醒了她：“没人会在意你最终拿到什么学位，最快的路径是先读完医学院，再做博士后。”听从建议回到医学院后，儿科学与内科学的轮转经历，让她再次调整目标，最终决定完成学业后，接受内科住院医师培训，朝着临床与科研结合的方向前进。

开启职业生涯：用化学背景，瞄准血友病难题

在选择亚专科时，High博士的标准清晰而明确：既要能发挥自己的化学背景，又要选择一个在分子层面研究相对透彻的领域。当时，内分泌、血液学、风湿/免疫学是最符合要求的三个方向，而结合临床轮转中对患者的接触与喜爱，她最终选择了血液学。

随后，她在耶鲁大学完成了血液学专科培训，加入了Ed Benz的实验室，彼时科室主任Bernie Forget的实验室正专注于珠蛋白基因突变与地中海贫血的分子机制研究，浓厚的科研氛围，让她快速成长。

早期，她的研究主要围绕MYC癌基因展开，但就在这段时间，凝血因子Ⅷ和Ⅸ的基因被成功分离并解析，这让她敏锐地意识到，既然人们能用基因克隆的方法阐明地中海贫血的分子基础，也完全可以用同样的思路，探索血友病的发病机制与治疗方法——这也成为了她独立科研生涯的起点。

她的第一份教职，是在北卡罗来纳大学教堂山分校。该校在凝血领域拥有完善的研究体系，从研究凝血因子结构的化学家，到纯化Ⅷ因子的生化学家，再到样本丰富的血友病诊疗中心，为她的研究提供了坚实的支撑。

她的团队首先聚焦于乙型血友病，因为其致病基因更小、更易操作，随后又着手解析该校乙型血友病模型犬的致病突变，通过低严谨度杂交筛选犬肝脏cDNA文库、表达突变蛋白、开展结构-功能研究，逐步推进细胞水平的基因转移实验。

而推动这项研究的重要动因，是当时血友病患者面临的致命危机——20世纪80年代末，HIV感染在血友病患者中日益凸显。作为东海岸规模最大的血友病诊疗中心，他们很早就发现，几乎所有重型血友病患者都感染了HIV。

High博士每年有三个月负责临床凝血门诊，看着越来越多合并艾滋病的血友病患者住院，不仅临床工作不堪重负，内心也充满了悲痛。就在这时，宾夕法尼亚大学向她抛出了橄榄枝，职位设在儿科，主要负责管理血液和凝血实验室，这份工作让她既能兼顾科研，也能更从容地承担临床职责，于是她毅然选择前往宾大，继续自己的研究。

聚焦基因治疗：从实验到临床，在挫折中前行

High博士之所以坚定地走向基因治疗，核心动力始终是血友病患者的困境——如果能给患者植入缺失的基因，让他们自己产生凝血因子，就能彻底摆脱对血源制品的依赖，避免丙肝、HIV感染的风险。

早在北卡罗来纳大学期间，她就开始认真思考基因治疗的可行性，计划先在血友病模型犬上开展试验，再逐步推向人体。

到宾大后，时任院长Bill Kelley正在整合资源、组建基因治疗团队，这为她的研究提供了极大的支持。起初，团队对载体类型没有明确偏好，同时构建了腺病毒载体和腺相关病毒（AAV）载体，通过对比试验寻找最优方案。

由于腺病毒载体即使在小鼠体内也会引发强烈的免疫反应，团队最终将重心放在了AAV载体上。AAV不会整合进宿主基因组，安全性更高，同时能实现长期基因表达，对需要终身治疗的疾病尤为适用。

1997年，他们成功用AAV载体在小鼠模型中治愈了血友病；1999年，第一篇关于犬模型血友病治愈的论文正式发表，这让整个团队看到了希望。

但从动物实验到人体临床，远比想象中曲折。在那个年代，制备足够治疗一只20公斤犬的AAV载体难度极大，只有专业的基因治疗公司能够完成。团队与Avigen公司展开合作，由对方提供载体用于血友病犬的实验，在取得成功后，他们满怀信心地推进人体临床试验。

第一项人体试验选择在骨骼肌中注射AAV载体，结果显示，肌肉确实能产生Ⅸ因子，但在成年男性体内，始终无法达到犬模型中的循环水平。

好在方案是安全的，团队随即调整方向，尝试肝脏靶向递送——因为肝细胞能直接将产生的Ⅸ因子分泌到血液中，即使在犬模型中，也能实现更高的表达水平。他们在犬身上找到了最优剂量，并在第一位接受该剂量的患者身上，观察到了理想的表达效果。

然而，意外还是发生了。大约六周后，这位患者的Ⅸ因子水平开始缓慢下降，最终完全消失。对于团队而言，这是一次沉重的打击，而对于本身也是医生的患者来说，更是难以承受的失望。另一位血友病患者曾用一句话形容这种感受：“像触摸到了彩虹，却不得不重新回到雨中。”

但High博士没有被挫折击垮。在接下来的几年里，团队全力破解难题，提出了一个关键假说：犬和小鼠不是AAV的天然宿主，而人类是，因此人体可能存在针对AAV的记忆性免疫反应，破坏基因的稳定表达。他们推测，短期使用免疫抑制剂，能让AAV衣壳在细胞内降解、清除，从而实现基因的持久表达。同时，团队也在努力降低载体剂量，减少免疫反应的风险。

功夫不负有心人，他们最终发现了一种天然存在的高比活性Ⅸ因子变体——Ⅸ因子Padua变体，这种变体来自意大利的一个家系，先证者的Ⅸ因子活性高达770%，仅需一个点突变，就能大幅提升蛋白活性。

团队将这种基因装入自主研发的高肝脏嗜性AAV衣壳中，大幅降低了载体剂量，接受治疗的患者要么没有出现免疫反应，要么只需短期使用激素就能有效控制。

这一突破，为后续的Ⅰ/Ⅱ期临床试验奠定了坚实基础，而此时，他们已经成立了Spark Therapeutics公司，为成果转化做好了准备。该疗法最终在辉瑞主导完成Ⅲ期临床试验后，于2024年在欧洲和加拿大获批上市（商品名Beqvez）。

破局前行：从合作到创业，让疗法落地生根

回溯20世纪90年代末到21世纪初，基因治疗领域曾发生过备受瞩目的严重不良事件，尽管并非出自High博士的团队，但这些事件还是让整个领域陷入了信任危机，外界的怀疑情绪蔓延，为他们提供载体的Avigen公司也因无法筹集资金，停止了基因治疗相关研究。此时，要继续推进研究，唯一的出路就是建立自己的临床级载体生产平台。

High博士找到了费城儿童医院的CEO，坦诚地告诉他，必须在医院建立载体生产平台，否则所有的研究都将前功尽弃。

当时，《华尔街日报》还在头条质疑“基因治疗：是被诅咒，还是正慢慢走向可信？”，走出CEO办公室时，她甚至已经开始思考备选方案。

让她意外的是，一周后，CEO同意了她的请求，但提出了一个条件：不能将所有经费都用于血友病研究，必须同时关注其他影响儿童的严重疾病。

High博士一直十分钦佩Jean Bennett在先天性失明犬模型上的研究成果，于是主动邀请她合作，两人共同研发了针对LCA2的基因治疗。LCA2是一种由RPE65基因突变引起的罕见遗传性视网膜疾病，患儿出生时视力便严重受损，往往在青少年时期完全失明。

双方分工明确，由High博士的团队负责载体生产，共同推进临床试验的监管审批——这不仅需要通过FDA的审核，还要经过NIH重组DNA咨询委员会的认可。

2005年，两人正式启动合作。2007年，临床试验顺利启动，从一开始就展现出明确的疗效。由于视网膜下属于相对免疫豁免的部位，将极低剂量的AAV载体注入后，几乎没有出现免疫反应，这让团队更加坚定了信心。

尽管与FDA细胞与基因治疗办公室保持着密切合作，但他们依然面临诸多障碍。在此之前，从未有针对遗传性视网膜营养不良的药物获批，因此，除了基因治疗本身的技术难题，他们还需要建立全新的疗效评价终点。

在早期积极数据的支撑下，2012年，Ⅲ期临床试验正式启动。就在此时，儿童医院的CEO再次找到她，提出了一个现实问题：如果试验成功，后续该如何推进？毕竟，医院的核心定位是医疗服务，而非药物产业化。

这也成为了High博士离开宾大、专注创业的重要原因。

当时，已有不少投资人、大型药企和生物技术公司主动联系她，希望合作推进项目，但她担心，将项目交给一家并非专注于基因治疗的大公司，对方可能会因遇到未解决的难题，而放弃对这一小众适应症的投入。

最终，她和团队决定，成立一家专注于基因治疗的公司——Spark Therapeutics，亲自推动研究成果的产业化，让疗法真正走到患者身边。

里程碑时刻：12年坚守，推出全球首款成功基因疗法

2017年，是High博士科研生涯中具有里程碑意义的一年——她和Jean Bennett共同研发的Luxturna，迎来了FDA的审批时刻。FDA并非对所有药物都召开咨询委员会会议，但Luxturna作为FDA首个候选遗传性疾病基因治疗药物，被纳入了专家评审范围。

回忆起当时的场景，High博士依然记忆犹新：“我们准备了100张汇报幻灯片，还有900张备用幻灯片，整个评审过程就像一场全天的口头答辩。下午3点半左右，咨询委员会主席宣布讨论结束，开始投票，我坐在那里，差点哭出来，心想自己为之奋斗了12年的事情，最终要由别人来决定。”

幸运的是，投票结果是全票支持批准。那一刻，所有的疲惫都烟消云散，只剩下难以言喻的激动。

Luxturna的获批，不仅标志着FDA首个遗传性疾病基因治疗药物的诞生，也为整个基因治疗领域注入了强心剂，让更多人看到了“治愈罕见病”的可能。

更重要的是，较之于此前在欧盟获批却退市的Glybera和体外基因疗法Strimvelis，直接注射给药的Luxturna被视为首个真正意义上的基因疗法。它的获批和开发模式，从临床试验设计、疗效评估方法到生产流程，都成为了后续无数基因药物研发的黄金标准。

Katherine High的故事，激励着所有罕见病科研工作者

“每种罕见病疗法都有各自的挑战。”High博士说，“比如血友病的难点在于免疫反应与载体设计；而眼病的难点在于找到合适的评价终点，以及跨越监管壁垒。”

在High博士看来，基因治疗中的大多数失败都源于两点：要么低估了实现治疗效果所需的条件，要么高估了技术本身的能力。

“基因治疗的艺术，在于选择正确的疾病靶点，”她总结道，“而黄金法则是：使用最低有效剂量。研发中的每一个瓶颈都必须解决——即便这不会为你换来一篇《自然》论文。”

如今，她将目光投向新一代合成型AAV。

“这些新型衣壳具备更强的组织靶向性，”她说，“但核心永远是：让临床需求与载体系统真正能够实现的能力相匹配。”

Katherine High的故事深刻地提醒着人们：遗传学不仅关乎生命的密码，更关乎勇气、坚守与改变生命的信念。

如今，这位始终心系患者的先驱者，将带着她对生命科学的深刻理解与对未来的洞见，跨越山海来到中国。在即将召开的第三届Hope for Rare Science Conference（中国罕见病科研大会）上，Katherine High会与国内外的专家学者、患者组织和行业同仁一道，分享她与基因治疗共度的半个世纪，探讨如何将“实验室的奇迹”转化为更多患者的希望。

HRSC2026

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