昨天，生物制药公司Pharming Group宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式拒绝其核心药物Joenja®（leniolisib）的补充新药申请（sNDA），并通过完整回应函（CRL）明确了驳回理由。此次申请的核心目标，是将Joenja的适用人群拓展至4至11岁的活化磷酸肌醇3-激酶δ综合征（APDS）儿童患者——该病属于罕见原发性免疫缺陷病，目前全球范围内该年龄段尚无获批的靶向治疗方案。值得注意的是，FDA曾于2025年10月授予该申请优先审评资格，认可其有望为这类重症患者的治疗带来显著改善。

FDA在此次CRL中，明确了拒绝该上市申请的核心原因，主要集中在药代动力学数据与生产测试方法两大层面。一方面，监管机构担忧低体重儿童患者可能出现药物暴露不足的问题，因此驳回了当前申请，并要求Pharming Group补充更多儿科人群的药代动力学数据，以此重新评估用药剂量，确保低体重患儿的药物暴露水平能与已获批的成人及青少年给药方案保持一致。另一方面，FDA指出，该药物生产批次测试中使用的一种分析方法存在缺陷，需公司补充相关数据并作出详细说明，完成方法学验证，这也是此次申请被拒绝的重要考量因素。

Pharming Group本次向FDA提交的补充新药申请，基于一项针对4至11岁APDS患儿开展的开放标签、跨国、单臂III期临床研究，该研究取得了积极成果。数据显示，患儿接受治疗12周后，在APDS的两项关键临床特征上均实现明显改善：淋巴结病症状减轻，初始B细胞计数显著升高，这两项指标共同表明患者潜在的免疫缺陷得到了有效纠正。同时，申报资料中还纳入了为期8个月的治疗安全性数据，结果显示，在所探索的四个剂量水平下，均能观察到淋巴细胞增殖缓解与免疫表型纠正的效果，且该效果与既往青少年及成人患者的临床报道结果高度一致。此外，所有治疗期间出现的不良事件均为轻至中度，未发生药物相关的严重不良事件，所有入组患者均顺利完成了12周的治疗周期。

回溯来看，2025年10月，FDA依据其相关指导原则，鉴于Joenja有望显著提升APDS这类重症疾病的治疗、预防或诊断的有效性与安全性，正式授予该补充新药申请优先审评资格。截至目前，全球范围内仍无获批用于12岁以下APDS儿童患者的治疗药物，而Joenja已于2023年3月获得FDA批准，用于治疗12岁及以上的成人与儿科APDS患者。

APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷病，于2013年首次被明确分型，全球发病率约为每百万人1至2例。该病由两个已明确识别的基因——PIK3CD或PIK3R1的遗传变异引发，这些基因的变异会导致PI3Kδ（磷酸肌醇3-激酶δ）通路过度活跃，进而造成免疫细胞发育异常、无法正常成熟及发挥功能，最终引发免疫缺陷与免疫失调。

APDS的临床表现具有多样性，主要包括严重且反复发作的肺内感染、淋巴增生、自身免疫性疾病及肠病等，其中最常见的是频繁且严重的耳部、鼻窦、上呼吸道及下呼吸道感染，症状通常在婴儿期便开始显现。此外，APDS患者还易出现淋巴结肿大或脾脏肿大（脾肿大），伴随自身免疫及炎症相关症状，患淋巴瘤等癌症的风险也相对更高。由于这些症状与多种疾病（包括其他原发性免疫缺陷病）存在相似性，APDS患者常常面临误诊的问题。

需要强调的是，APDS属于进展性疾病，若因误诊导致治疗延迟，随着时间推移会造成损伤持续累积，严重时可引发永久性肺损伤、淋巴瘤等不可逆后果。目前，基因检测是明确诊断APDS的唯一方法，而国内现阶段尚未有针对该病的有效治疗方式。

作为全球首个且唯一获批用于治疗APDS的靶向药物，Joenja是一种口服小分子PI3Kδ抑制剂。其作用机制为抑制磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的产生，进而调控细胞增殖、分化、细胞因子分泌等多种细胞功能。

现有临床数据表明，该药物能显著改善APDS患者的免疫失调状况，且长期给药的耐受性良好。除已在美国、英国、澳大利亚和以色列获批上市外，莱尼奥利西布目前正在欧洲经济区、日本、加拿大等多个国家和地区接受监管审查。同时，该药物还在两项针对APDS儿童患者的III期临床试验，以及两项针对伴免疫失调的原发性免疫缺陷病（PID）的II期临床试验中持续开展评估。