美国食品药品监督管理局（FDA）两位高级官员维奈・普拉萨德（Vinay Prasad）与马丁・马卡里（Martin Makary）在《新英格兰医学杂志》发表文章，阐述了一项旨在推动个体化基因技术进入临床应用的新审评路径。

这一举措默认了传统审评体系无法及时满足罕见病治疗需求的现状。该提案的灵感源自一名患有罕见遗传病的婴儿 KJ—— 其在确诊后数月内便接受了成功治疗。

婴儿 KJ 的治疗方案具备多项核心特征，这些特征将成为新审评路径的核心依据：

明确特定的分子或细胞异常（在 KJ 病例中，即氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）基因突变）；

疗法直接靶向该生物学异常（通过碱基编辑器纠正突变）；

掌握疾病的自然病史（频繁发作的高氨血症会导致进行性神经损伤）；

证实目标位点已成功编辑（KJ 病例中，因肝穿刺活检风险过高，通过小鼠模型验证了靶向编辑效果）；

具备临床改善证据（KJ 婴儿治疗后健康存活至今，已达 7 个月）。

尽管该提案尚未明确具体细节，但普拉萨德与马卡里表示，若制药企业采用多款个体化定制疗法，在连续多例不同患者身上均取得治疗成功，即可满足上市许可的核心要求。与加速审批通道类似，FDA 会要求企业开展上市后研究，以证实产品的疗效持续性、无不良影响（对于基因编辑类疗法，需额外验证无脱靶编辑效应），以及对患者生长发育的影响。

该路径初期将重点聚焦于致命性或致残性极罕见遗传病，但最终可能拓展至针对常见疾病的细胞与基因疗法，甚至适用于其他 unmet needs 的治疗方式。相关利益相关方期望，这一新路径能吸引生物技术与制药企业对这类技术加大投资 —— 尤其是在近期该领域遭遇多项挫折、发展势头受阻的背景下。

附：美国 FDA 全新合理作用机制审评路径

个体化定制疗法（personalized therapies）前景广阔，但这类疗法对传统药物与生物制品的研发模式构成了挑战。美国食品药品监督管理局（FDA）致力于提供监管指导与政策支持，为那些难以开展随机对照试验的产品，明确了一条上市审评通道。近期，一项针对氨甲酰磷酸合成酶 1 缺乏症（CPS1 缺乏症） 患儿的 DNA 碱基编辑临床案例，印证了 FDA 这一全新合理作用机制审评路径（plausible mechanism pathway）的核心原则。

Baby K.J. 为男性新生儿，在出生后 48 小时内就表现出 CPS1 缺乏症的相关症状。该病症会导致患者血清氨水平升高，且无法正常代谢摄入的蛋白质。全基因组测序结果显示，患儿的 CPS1 基因存在双等位基因突变。

FDA 仅用 1 周时间就完成了针对该患儿的单病例扩大使用临床试验新药（IND） 申请审批。随后，患儿的治疗团队制备了三剂连续输注用脂质纳米颗粒制剂，该制剂包含靶向 CPS1 基因的向导 RNA，以及编码腺嘌呤碱基编辑器（k-abe）的 mRNA，可精准靶向修复患儿特有的基因突变位点。治疗后，患儿对膳食蛋白质的代谢能力显著提升，氮清除药物的使用剂量得以减少，临床症状也随之明显改善。

Baby K.J. 的治疗案例，凸显出 FDA 合理作用机制审评路径的几个核心要点：

首先，该路径的适用前提是明确特定的分子或细胞层面异常，而非依据宽泛统一的临床诊断标准。FDA 明确限定，此审评路径仅适用于生物学病因明确的疾病（例如，特定基因变异与疾病表型存在明确关联的遗传性疾病）；而对于那些仅依靠一组临床症状组合定义，或仅存在数十种未明确的全基因组关联位点的疾病，则不纳入该路径的适用范畴。这一限定旨在避免该审评路径被误用在表型相似但发病机制迥异的疾病上。

第二，Baby K.J. 的治疗案例中，所采用的医疗产品直接靶向疾病的根本或直接生物学异常。以糖皮质激素为例，这类药物虽可用于治疗多种疾病，但由于其作用机制与疾病的病理生理异常根源相去甚远，因此不符合该审评路径的适用条件。

第三，治疗团队参考了未经治疗人群的疾病自然病史数据，且该数据具备充分详实的特征描述。例如，CPS1 缺乏症及类似尿素循环障碍的自然病史显示，患儿在婴儿早期会因频繁发作的高氨血症，出现进行性神经损伤，而此时患儿的身体条件尚未达到接受肝移植手术的标准。

第四，需证实药物成功作用于靶点、完成基因编辑，或二者兼具。在 Baby K.J. 的案例中，小鼠模型实验显示肝细胞的编辑成功率达到 42%；但在人体上，由于需要通过侵入性肝穿刺活检来验证编辑效果，目前尚未确认该婴儿体内的基因编辑是否成功。当肝穿刺活检具备临床可行性时，FDA 会将这类验证结果列为支持该审评路径的证据。同时，FDA 也意识到诸多动物实验存在局限性，会尽可能采用非动物模型开展研究。此外，FDA 明确，对于部分不适宜开展活检的病变部位（如视网膜疾病相关靶点），也可酌情豁免活检验证。针对部分患者群体的靶点编辑成功案例，甚至在特定情况下，仅针对首例接受该疗法的受试者的编辑成功数据，FDA 均会纳入考量范围。

第五，患者的临床结局或疾病进展轨迹需出现明确改善。对于呈进行性恶化的疾病，FDA 会认可持续稳定的病情改善；对于症状呈间歇性起伏的疾病，则以实现长期病情缓解作为评估标准。FDA 会参考患者既往的临床病程，在部分情况下，可将患者自身作为对照进行疗效评估。相关临床数据必须具备足够的说服力，以排除趋均数回归这一统计学偏差的影响。

传统上，扩大使用程序下的单病例治疗，其初衷是为缺乏其他有效治疗方案的患者，提供使用尚在临床试验阶段的研究性疗法的同情性用药机会，且这类单病例治疗数据通常不用于产品上市申请。但 Baby K.J. 的案例则表明，针对患者个体基因突变定制的个体化疗法，有望生成具有关键价值的临床安全性与有效性数据，进而为研发可适配多种基因突变的改良版产品提供依据。

当制药企业采用多款个体化定制疗法，在连续多例不同患者身上均取得治疗成功后，FDA 将考虑为相关产品授予上市许可。此后，企业可利用这些个体化产品的平台性数据，为针对其他疾病的同类产品申请上市许可提供支持。根据证据等级的充分程度，企业可选择加速审评通道或常规审评通道推进上市流程。

作为上市后承诺，申办方需承担以下任务：收集真实世界证据，以证实产品疗效的持续性，并验证不存在脱靶编辑效应（验证标准需依据预先商定的风险 - 获益评估指标，且指标设定需与特定疾病适应症的临床考量相匹配）；同时，还需研究早期治疗对儿童生长发育关键节点的影响，并监测潜在的非预期安全信号。FDA 会兼顾研究的可行性，例如，针对神经系统的脱靶基因编辑检测难度较大，而造血系统的相关研究则更易开展。安全性评估需结合疾病本身的病情特点、治疗获益以及毒性缓解能力综合判定。FDA 支持通过科学方法降低脱靶风险，有时会要求在临床试验或上市后研究中对此类方法的有效性进行验证。风险可接受程度取决于风险 - 获益的平衡结果，FDA 可能会据此调整联合用药方案、缩小适应症范围，或修订产品警示信息与使用限制条款。

尽管 FDA 会优先关注罕见病领域，尤其是儿童期发病的致命性或重度致残性罕见病，但合理作用机制审评路径同样适用于常见疾病—— 特别是那些尚无公认替代疗法，或现有治疗手段仍存在显著未被满足医疗需求的常见疾病。例如，某一种疾病可能存在 150 种不同的基因突变类型，且这些突变均会导致相同的功能缺陷，针对这类疾病可能需要研发 150 种不同的疗法，而合理作用机制审评路径恰好是适配这类疗法的理想审评通道。对于药理作用机制具备生物学合理性、且与临床观察到的结局高度一致的产品，即便采用小样本量的合理设计研究，其数据也可支持产品的上市许可申请。这一核心理念，正是合理作用机制审评路径的本质体现。

尽管上述考量主要围绕生物制品的研发展开，且当前基因与细胞疗法的进展确实备受瞩目，但随着时间推移，这些审评原则同样有望延伸适用于其他类型的药物。在某些疾病领域，可能会研发出多种作用靶点相关但结构各异的小分子药物或抗体药物，FDA 会认可这类药物的个体化应用策略并予以审批。此类药物同样可能需要履行上市后承诺，不过相关要求会与 FDA 更广泛的监管减负议程相平衡 —— 例如，在嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法的监管中，FDA 已取消了部分繁琐且非必要的风险评估与缓解策略（REMS）要求。

批评者或许会提出，无需设立这一替代性审评路径，FDA 现有的审评体系足以应对个体化创新疗法的审批需求。但遗憾的是，FDA 持续收到来自患者、患者家属、科研人员、临床医生以及药物研发方的反馈：当前的监管规则繁琐严苛、要求冗余，对患者的保护作用界定模糊，同时还抑制了创新活力。FDA 认同这一反馈观点。也有观点认为，或许可以通过其他替代方案来实现本路径的审评目标。事实上，这一审评路径是 FDA 与内外部利益相关方经多轮研讨后共同制定的，但 FDA 始终欢迎各界提供更多意见与建议。与此同时，对于无数亟待有效治疗方案的患者及其家庭而言，时间刻不容缓。

人类基因组测序工作已开展近 30 年，个体化定制疗法如今已触手可及。FDA 将以合作伙伴与引导者的身份，推动这类创新疗法走向市场，监管策略也将与时俱进，与日新月异的科学发展步伐同频共振。