导语

神经元蜡样脂褐质沉积症 (neuronal ceroid lipofuscinoses, NCLs) 是一组单基因遗传的溶酶体贮积病，其特点为认知和运动功能进行性下降、视觉障碍、癫痫发作和早期死亡，已鉴定出14个NCLs致病基因。据统计，NCLs的发病率大约为0.1~7/10万，已纳入我国《第二批罕见病目录》。目前，只有脑室内注射人重组三肽基肽酶1的酶替代疗法 (Brineura，倍原力) 批准用于治疗神经元蜡样脂褐质沉积症2型疾病，其他治疗方法仍处于临床前研究和临床试验阶段。

近日，Latus Bio公司宣布其基于新型衣壳AAV.Ep+开发的AAV基因疗法LTS-101 (AAV.Ep⁺.TPP1) 获得美国FDA新药临床试验申请 (IND) 批准，旨在通过一次性给药治愈晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症2型 (CLN2)。此外，LTS-101还获得了FDA授予的快速通道资格认定 (FTD)、孤儿药资格认定 (ODD) 和罕见儿科疾病资格认定 (RPDD)。

打破传统：从“频繁输注”到“一次性治愈”近日，Latus Bio公司宣布其基于新型衣壳AAV.Ep+开发的AAV基因疗法LTS-101 (AAV.Ep⁺.TPP1) 获得美国FDA新药临床试验申请 (IND) 批准，旨在通过一次性给药治愈晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症2型 (CLN2)。此外，LTS-101还获得了FDA授予的快速通道资格认定 (FTD)、孤儿药资格认定 (ODD) 和罕见儿科疾病资格认定 (RPDD)。

▲ 新闻稿截图

神经元蜡样脂褐质沉积症 (NCLs) 是一组单基因遗传的溶酶体贮积病，根据发病年龄、临床表现以及电镜下沉积 物特征在临床上可分为婴儿型、晚期婴儿型、青少年型和成人型共４种亚型。根据不同基因型，NCLs有可分为CLN1~CLN14共14种亚型，其中CLN2和CLN3型较为常见。其中CLN2为经典的晚期婴儿型，为TPP1基因突变所致的常染色体隐性遗传疾病，通常在2~4岁间发病，始发通常为癫痫发作和 (或) 共济失调，预期寿命极短。目前的酶替代疗法 (Enzyme Replacement Therapy, ERT) 虽然在一定程度上延缓了病情，但其局限性显而易见，患儿必须接受手术植入脑室导管，并每两周进行一次长达数小时的脑室内输注。这不仅给患儿家庭带来了巨大的护理负担和感染风险，且药物在脑实质中的分布往往有限。在AAV基因治疗领域，递送载体是决定成败的关键。长期以来，自然界存在的AAV血清型 (如AAV9) 及其变体 (如PHP.B) 虽然被广泛应用，但在跨越血脑屏障 (BBB) 和在中枢神经系统 (CNS) 内的广泛转导方面仍存在效率瓶颈，往往需要极高的病毒载量才能达到治疗阈值，而高剂量又带来了免疫毒性的风险。LTS-101是一款基于Latus开发的新型AAV.Ep⁺衣壳 (AAV1变体，在VP3衣壳蛋白VR-VIII区插入7个随机氨基酸) 的基因增补疗法，通过单次脑室内 (Intracerebroventricular, ICV) 给药将携带编码人类TPP1基因的病毒载体递送至室管膜细胞 (Ependymal cells)，恢复TPP1酶的活性，从而阻止或延缓疾病进展。临床前数据显示，在非人灵长类动物 (NHP) 模型中，LTS-101表现出了优异的转化潜力。单次低剂量注射后 (总剂量1E12 vg)，脑脊液中的TPP1酶前体浓度在28天内持续上升并稳定维持，且这一浓度是健康儿童正常生理水平的9倍。这种水平的酶浓度，对于清除神经元内顽固的脂褐质堆积至关重要。相比目前临床上使用的高剂量AAV9疗法 (通常高达1E14 vg/gk)，LTS-101并未引发显著的背根神经节 (DRG) 毒性或严重的免疫反应，这对于临床安全性是一个积极的信号。

▲ AAV-Ep+与AAV9在非洲绿猴室管膜细胞中的转导效率

比较值得一提的是，研究团队还发现利用脑脊液的流动方向也至关重要。相比于前角注射，后侧脑室的注射能让病毒顺着脑脊液流向更均匀地覆盖整个脑室系统。数据显示，后侧注射使得颞叶区域的转导效率从1%飙升至21%-47%。AAV-Ep+不仅在恒河猴中有效，在食蟹猴、非洲绿猴以及C57BL/6和FVB小鼠中均显示出保守的室管膜亲和性。

▲非人灵长类脑室系统

如果临床结果能复现其在灵长类动物模型中的优异表现，LTS-101不仅有望成为CLN2疾病的"功能性治愈"手段，更将验证AAV.Ep+平台在其他CNS疾病 (如亨廷顿舞蹈症、帕金森病) 中的应用潜力。