虽然AAV基因治疗药物Zolgensma在SMA治疗上取得了巨大成功，AAV载体药物开发的安全性与有效性仍是研发痛点。一方面，传统AAV载体在特定组织中的转导效率仍有提升空间；另一方面，其制备过程中的一致性问题与免疫原性也成为制约临床应用的重要因素。
鼐济医药与中南大学湘雅医院彭镜教授团队合作于近期在Molecular Therapy期刊上发表题为Gene Therapy with covalently-closed-end AAV vector for Spinal Muscular Atrophy的研究论文，公开基于共价闭合末端AAV（cceAAV）技术平台开发的候选药物NKG001的临床试验数据，验证了其在两例12–24个月SMA患儿中的快速、安全且有效的治疗表现。
技术突破：cceAAV相较传统scAAV的全面优化
注：scAAV发明人：肖啸， Richard Jude Samuslki.cceAAV发明人：肖卫东教授（鼐济医药创始人）
传统的self-complementary AAV（scAAV）虽能提高起效速度，但存在显著局限：
1）GOI表达快，但因强制构建双链DNA导致包装容量减少近一半；
2）依赖突变型ITR（mutant ITR）启动互补结构，造成包装过程中高比例的亚基因组颗粒和基因组构型异质性；
3）颗粒混杂问题影响最终制剂一致性，增加了免疫风险和毒副作用发生概率。
1）以TelN识别位点替代mutant ITR，结合包装质粒的体外TelN酶切和闭合反应，实现近100%基因组末端共价闭合，提升结构完整性；
3）使用悬浮培养工艺，200L级产量高达4.3×10¹⁶ vg，具备产业化潜力；
5）保留快速表达优势的同时显著提高载体质量一致性和安全性。
临床研究关键结果：NKG001在SMA中的应用初显成效
在该项研究中，研究者通过单次静脉注射方式给予NKG001，治疗两名脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿，探索其在年长型及已对既往治疗药物不敏感的患儿中的安全性与初步疗效。
患儿1：24月龄，既往多种治疗手段无效，接受剂量为6.0×10¹³ vg/kg（约为Zolgensma推荐剂量的1/2）；
患儿2：19.5月龄，长期运动功能停滞，接受剂量为1.2×10¹⁴ vg/kg（等同于Zolgensma推荐剂量）。
值得强调的是，在接受NKG001治疗前的连续4–5个月观察期内，两名患儿的CHOP-INTEND和HFMSE评分均无明显改善，甚至出现下降趋势，反映出患者运动能力处于持续停滞甚至退化状态，对既往治疗手段缺乏响应。然而，在单次静脉注射NKG001（基于cceAAV平台构建）后，两名患儿均在治疗后14–21天内即出现显著的运动功能提升，这一快速反应充分体现了cceAAV平台在体内快速启动和高效表达治疗基因的独特优势。
其中，患者1在用药317天内，CHOP-INTEND评分达满分64分，HFMSE相较基线提高8分，HINE-2提高6分，并成功实现3项关键运动功能的里程碑突破；患者2在226天内CHOP-INTEND提高至满分64分，HFMSE相较基线提升9分，HINE-2提升2分，并在治疗后仅1个月内就实现一项关键运动功能的里程碑突破。此外，其肌电图（CMAP）评估结果亦显示神经肌肉功能显著改善，进一步佐证了临床评分变化的生理基础。
在安全性方面，两名患儿经NKG001治疗后均未出现治疗相关的严重不良事件。仅患儿2观察到一过性发热及轻度可控的转氨酶升高，整体体现出良好的安全性和耐受性。
平台价值与未来前景
cceAAV作为新一代AAV载体技术平台，通过对基因组结构的优化，有效克服了传统scAAV在包装完整性、表达一致性和产品稳定性方面的局限。NKG001作为该平台首个进入临床的产品，不仅拓展了AAV基因治疗在年长SMA患儿中的应用边界，其积极的临床结果也验证了cceAAV在表达效率和安全性方面的综合优势。本研究首次从临床角度印证了cceAAV作为系统性基因治疗载体的可行性与潜力，为未来AAV介导的基因治疗提供了更具扩展性的解决方案。cceAAV有望成为多种遗传病治疗的通用平台，推动基因治疗技术向更高水平发展。
