AFTX-201在小鼠模型中恢复了心脏功能，并在NHP中实现了BAG3的稳健表达，具有良好的安全性。

Affinia的分化工程衣壳靶向受体-Y，一种新型人脑受体，使AAV能够穿越血脑屏障（BBB）。

Affinia Therapeutics（“Affinia”）是一家创新基因治疗公司，拥有first-in-class和/或best-in-class的腺相关病毒（AAV）基因疗法，用于治疗重疾性的心血管和神经系统疾病。前不久，该公司宣布了其BAG3扩张型心肌病（DCM）先导项目AFTX-201的最新临床前数据，以及其用于中枢神经系统（CNS）疾病的新型AAV衣壳和该公司的高产制造工艺。

Affinia合理设计了新的衣壳和基因疗法，增加了对心肌、骨骼肌或中枢神经系统的趋向性，并且比AAV9的组织分布更均匀。这种改善的生物分布是在比AAV9等传统衣壳使用的剂量低10倍以上的剂量下实现的，同时去靶向肝脏和背根神经节（这两个部位都是潜在的毒性部位）。此外，Affinia还开发了一种专有的质粒设计系统，使一系列新型和传统衣壳和有效载荷的制造产量提高了数倍。

AFTX-201是一种潜在的first-in-class和best-in-class的研究性基因疗法，作为简单的一次性静脉注射给药，旨在使用一种新型的心性衣壳治疗BAG3相关的扩张型心肌病（DCM），该衣壳经过工程设计，可在低剂量下有效和选择性地心脏转导。新的数据显示，在BAG3单倍体剂量不足的小鼠中，AFTX-201恢复了心脏功能，并显示出良好的安全性，在非人灵长类动物（NHP）中，具有良好安全性的心肌细胞BAG3的稳健表达。

Affinia首席医疗官Hideo Makimura博士说：“BAG3 DCM存在重大未满足医疗需求，因为患者会经历快速进展的心脏功能障碍，而且目前还没有针对疾病根本机制的治疗方法。AFTX-201是一种使用新型心性衣壳的潜在创新研究性基因疗法。AFTX-201解决了BAG3 DCM的遗传根本原因，与使用传统AAV衣壳的基因治疗相比，在临床前研究中显示出高度差异化的疗效和改进的安全性。这些发现支持AFTX-2011的临床进展，其中1/2期试验UPBEAT试验计划评估BAG3 DCM患者的安全性、耐受性和药效学。在之前的其他心血管药物和疾病研究中，在给药后一到三个月就证明有效的终点将在即将进行的研究中探索。”

AFTX-201正在进行支持研究性新药（IND）申请的研究。Affinia已成功完成与美国食品和药物管理局（FDA）的IND前会议，并计划在2025年第四季度提交IND，并可能在2026年上半年初步公布临床试验的安全性和有效性。

Affinia为生产AFTX-201开发的灵活、高产和可扩展的工艺，使用实验设计（DoE）优化，上游工艺在50L规模下实现了超过3e15vg/L的产量，并得到了简化的下游工艺的支持，包括一次性澄清、亲和纯化和CsCl超速离心，从而获得高质量的产品，衣壳富集率超过90%。该过程已成功转移到Affinia的合同开发和制造组织（CDMO）合作伙伴，并取得相同的结果。该产品已显示出超过六个月的稳定性，并在延长的时间点进行持续监测。此外，高产量使毒理学和临床批量生产规模从250L减少到50L，从而节省了大量成本。

Affinia专有质粒设计系统显著提高了野生型和新型衣壳的腺相关病毒（AAV）制造产量和包装效率。该系统使载体基因组产量提高了10倍以上，收获时完整衣壳的百分比提高了4倍，减少了上游批量和下游纯化负担。2024年，Affinia Vector Core的实施使项目的研发载体滴度和产量增加了740%，超过5e15vg/L，为发现和临床制造带来了巨大的成本和效率收益。

Affinia还展示了其新工程衣壳，该衣壳靶向受体Y，一种新型人脑受体，使AAV能够穿越血脑屏障。衣壳在体外被发现能够结合该受体的人类和非人灵长类（NHP）直系同源物。使用静脉给药在NHP中对13000个Gen1进行的初步筛选显示，少数在体内结合受体蛋白的衣壳实际上具有体内功能。

Affinia的首席科学官Charles Albright博士说：“与AAV9相比，领先的Gen2 hits在NHP皮质和深部大脑区域的mRNA表达提高了几个数量级。靶向受体Y的Affinia衣壳与目前临床试验中用于中枢神经系统项目的传统AAV高度分化。目前正在进行为Gen2导联生成克隆生物分布和机制数据的研究。”

原文标题：Affinia Therapeutics Presents New Data on its Lead AFTX-201 Program in BAG3 Dilated Cardiomyopathy, BBB-Penetrant AAV Capsids, and Proprietary Manufacturing Technology at the 28th American Society of Gene & Cell Therapy 2025 Annual Meeting

译者：王振国