本期聚焦论文

2024年11月，英国威康桑格研究所Hilary C. Martin团队在Nature发表了题为“Examining the role of common variants in rare neurodevelopmental conditions”的论文，论文第一作者为黄骎骎。

大多数罕见病都涉及中枢神经系统，并与神经发育过程高度相关，常常导致智力发育迟缓、智力障碍等。基因测序技术的发展彻底革新了神经发育类罕见病的诊断，但目前只有30%~40%的患者能够得到准确诊断，鉴定出相应的单基因罕见变异。

已有研究表明，罕见变异之外，常见变异也会增加罹患罕见神经发育类疾病的风险。

统计分析上来看，常见变异和致病之间的相关性，与其他两大类因素高度重叠，其一是精神分裂症相关的多基因风险，其二是导致教育成就和认知表现负向结果的多种易感因素。然而，我们对常见变异的相关问题所知甚少，包括罕见变异之间的相互作用机制、多基因风险在患者及其父母中的分布情况等等。

本次研究中，研究团队试图对三个基本问题展开研究：

1  常见变异风险的性质：常见变异风险与精神健康和认知表型之间的关系是什么？它们是如何（在统计上）重叠的？

2  常见与罕见变异的相互作用：常见变异是否会影响罕见变异的遗传渗透能力？是否存在易感阈值模型（liability threshold model）？

3  父母效应：父母的常见遗传变异是否会对孩子的认知相关风险产生影响？这种影响是直接遗传的还是通过家庭环境间接产生的？

研究得出了一些前瞻性结果，包括：

1  发现神经发育疾病和几个相关症状的多基因评分，与DDD和GEL两大数据库所显示的神经发育疾病的风险显著相关，并针对两个队列数据中的神经发育类疾病的患者进行了全基因组关联研究的元分析（Genome-Wide Association Study Meta-Analysis，GWAS Meta）；

2  GWAS Meta进一步揭示了与几种精神疾病存在显著的相关性，并且这些相关性之前并未被报道过，进一步展开条件遗传相关性分析表明，上述相关性，仅有部分可以通过和教育表现的相关多基因风险予以解释；

3  与神经发育疾病遗传相关的几个性状的多基因评分与单基因诊断显著相关，其中受教育程度的影响最为显著。同时，本次研究的结果，支持易感阈值模型，与其他已有研究一致；

4  常见变异与神经发育疾病之间的关联，并不完全是由遗传效应驱动的；

5  父母未传递的等位基因，与子女神经发育疾病之间的相关性，可能是由于间接遗传效应、人群分层和亲本选配等其他因素影响的结果。

综上，该研究发现常见变异解释了大约10%的疾病风险差异，单基因病患者的多基因风险评分显著低于没有确诊单基因病的罕见病患者。这表明常见变异可能在更广泛的遗传风险中起到推波助澜的作用，而单基因突变则直接引发疾病。同时，父母的遗传背景在子代疾病风险中扮演了复杂的角色。未被传递给子代的父母基因变异也可能通过家庭环境或教养方式间接影响子代的疾病风险。

这些发现表明，未来的研究应该探讨间接遗传效应对罕见神经发育状况的可能作用和性质，并在研究认知相关表型时同时考虑常见和罕见变异的贡献。