伴随信念医药基因疗法药物波哌达可基注射液（商品名：信玖凝，研发代号：BBM-H901）获批，中国终于迎来了首款AAV基因替代治疗产品。
据有关人士透露，当前该药物正处于上市前准备期，包括首批产品的检验、放行，说明书和药盒印刷等，预计信玖凝很快就会投放市场。
此前，全球已上市3款针对血友病的基因疗法药物，分别是治疗血友病B的Hemgenix （CSL公司）和Beqvez（辉瑞公司），以及治疗血友病A的Roctavian（BioMarin公司）。
波哌达可基注射液是亚洲首款、全球第四款血友病基因疗法，同时也是全球第三款血友病B基因疗法。
此外，仅在中国，还有方拓生物、天泽云泰、康霖生物布局血友病B基因疗法，以及华毅乐健、至善唯新、信念医药布局血友病A。
然而，研发赛道的拥挤，却并未迎来想象中的狂欢。反而，由于上市后表现不佳，已上市的血友病基因疗法巨头们都罕见地先后“踩刹车”——
辉瑞在今年宣布终止Beqvez的全球开发和商业化；BioMarin 2024年八月初宣布降低Roctavian的支出计划，将其直接商业化费用减少到6000万美元。
一边是企业的研发热情，一边是商业化遇冷的现实。血友病基因疗法究竟怎么了？
疗法众多：基因疗法不是唯一
血友病自18世纪被发现以来，经历了数次治疗技术迭代。基因疗法“一次治疗，长效有效”的特点满足了血友病患者尚未满足的需求，但并非患者当前的唯一选择。
当前血友病的治疗正处于传统疗法、长效药物和基因疗法并存的阶段。
传统的凝血因子治疗仍然是血友病患者的主流治疗手段。凝血因子治疗是“替代疗法”——血友病由凝血因子缺乏导致，那就补充凝血因子提高身体的凝血能力。
不过凝血因子在体内有代谢周期，八因子半衰期大约8到12多小时，九因子的半衰期大约为24小时。因此，理想情况下患者需要每周输注2-3次进行预防治疗，以避免自发性出血。
长期输注凝血因子，对患者来说是一个极大的负担。
一方面是经济压力，预防治疗下，每位患者每年凝血因子输注费用大约为40-60万人民币。虽然凝血因子已经纳入医保，但各地保障力度不一。数据显示，我国预防治疗血友病患者占比在10.8%到16.2%之间，普遍采用低剂量方案。整体看，出血控制不佳。
另一方面是长期注射带来的精神和生活压力。凝血因子需静脉注射，患者不仅要克服针头带来的恐惧，还要时刻面对因注射导致的血管损伤。一位血友病患者就曾对罕见病信息网说，一周两到三次的凝血因子注射导致他“扎到后面，血管不够用了。”
此外，凝血因子需要冷藏存储，这也就大大限制了患者的活动半径。不能出远门，需要时时刻刻警惕出血带来的伤害是大部分血友病患者面临的日常。而频繁输注凝血因子还可能导致部分患者产生凝血因子抗体，使治疗失效。
鉴于传统疗法的局限性，各大药企也纷纷研发新药应对，主要的策略包括开发更为长效的治疗方案（如长效凝血因子、siRNA疗法、基因疗法等）、研发非因子替代疗法以应对凝血因子抗体的产生或满足已有抗体的患者治疗，并优化给药方式。
更为长效的治疗方案
2014年FDA批准赛诺菲旗下的Alprolix（艾诺凝血素α，中文商品名赛玖凝®）用于治疗B型血友病，这是全球第一个长效重组凝血因子疗法药物。
此后，在长效治疗方面，赛诺菲更是精益求精，今年刚刚在美国获批的芬妥司兰注射液（赛菲因®）是全球首个血友病siRNA创新疗法，一年最少6针皮下注射，即可有效预防出血发生。而且无论患者是否产生因子VIII或IX抑制物 。
非（人）凝血因子替代疗法
2024年2月20日，中国药品监督管理局（NMPA）批准武田制药的舒索凝血素α（Susoctocog alfa），用于获得性血友病A成人患者按需治疗和出血事件的控制。
重组猪FⅧ（rpFⅧI）药物，结构与人类FⅧ相似，序列同源，并且相对不容易受到抗人类FⅧ自身抗体的灭活作用，因此可以有效替代人类FⅧI，发挥显著的止血作用。此外，作为一种重组蛋白，舒索凝血素α还降低了血源性病原体传播的风险。
优化给药方式
2024年11月，辉瑞血友病新型疗法HYMPAVZI™（马塔西单抗）获欧盟委员会（EC）批准 ，用于规律性治疗患有不伴凝血因子抑制物的重型血友病A（先天性凝血VIII因子缺乏症，FVIII<1%）或者重型血友病B（先天性凝血IX因子缺乏症，FIX<1%）的12岁及以上且体重不低于35公斤的患者，以减少出血的发生。
马塔西单抗是欧盟（EU）首个且唯一获批用于治疗血友病A或血友病B的抗组织因子途径抑制物抗体（抗TFPI），也是欧盟首个通过预充式自动注射笔给药的血友病创新疗法，只需每周一次、皮下注射、给药便捷。
科学挑战：疗效持久性存疑
影响患者和医生选择的另一关键是AAV载体基因疗法的长期有效性。
AAV（腺相关病毒）基因疗法治疗血友病的原理是通过基因工程技术改造AAV病毒载体，使其携带正常的凝血因子基因（FVIII或FIX），并将其递送至患者肝脏，与肝脏细胞结合并发挥作用，使患者能够长期自主产生凝血因子，从而改善或纠正凝血功能障碍。
但对于AAV载体的基因治疗药物能否实现长期或者终身表达仍是一个未知数。
此前在ISTH 2021虚拟大会上，BioMarin更新的Roctavian疗效数据显示，注射后第一，二，三，四，五年，患者的平均FVIII活性水平持续下降，分别为64.3，36.4，32.7和，24.2和11.6 IU/dL。而在随访两年的III期临床研究中，FVIII活性水平也出现了显著下降（第一年42.2 IU/dL，第二24.4 IU/dL）。
虽然还可以发挥保护作用，预防出血，减少FVIII预防性治疗的需求，但疗效究竟可以维持多久，是影响医患选择的重要问题。
编者注：IU/dL表示每毫升血浆中含有多少个国际单位的凝血因子。严重血友病患者FVIII活性水平一般低于1 IU/dL；1 IU/dL至5 IU/dL是中度血友病；5IU/dL至40 IU/dL是轻度血友病；通常医生们认为FVIII活性水平在12 IU/dL就可以限制出血风险。
此前，信玖凝的主要研究者（Principal Investigator）张磊教授也曾对媒体介绍，在治疗过程中，一些血友病A患者开始时凝血因子表达水平较高，但随着时间的延长，凝血因子水平逐渐衰减，部分患者甚至失去疗效。目前还没有定论，这也是科学家和医学家都在努力的目标。
“能否达到终身表达、凝血因子终身不衰减”仍是一个需要时间来回答的问题。但从基因疗法的发展历史来看，还是值得期待的——
最早接受基因治疗的一例血友病B患者已经达到接近十年的长期表达。我国首批接受基因治疗的B型血友病患者已经有5年了，目前他们还在接受定期随访和复查，临床数据显示其因子水平稳定，没有出现逐年下滑的迹象。这说明我国的血友病B型基因治疗技术已经达到世界级水平。
商业化：价格与价值的错配
最后，血友病基因疗法能否获得成功，还要落实到商业化的层面。基因治疗的挑战在于一次性支付价格和终身带来价值的错配，这和现有的医保体系并不兼容，亟需探讨更为创新的支付路径。
信念医药商务管理副总裁谢祖全介绍，观察国际上已上市9款基因疗法产品，普遍定价高昂，其背后是多重原因导致的。
第一是使用人群的罕见，上述9款基因疗法产品均面向罕见病群体，高昂的研发费用平摊到少数人身上，定价显然比常见病更高。
第二，基因治疗的工艺复杂，包括生产成本、检测成本、运输成本等，仅运输就需要-80度冷链，整体成本比普通的化药、抗体类药物更高。
第三，基因疗法“一次性治疗，长期有效”的特点，需要更全面的卫生经济学评估，“比如美国CSL的Hemgenix定价350万元美金背后，考虑到的是美国血友病患者年治疗费用约40-60万美金，长效治疗至少5-7年，加之节省交通、看诊、医疗护理等非直接医疗成本的价值。单看价格可能会很高，但是平摊到长期治疗获益中，可能并不算贵。”
不过，信念的血友药物获批，或许能为中国基因疗法企业“趟出一条路子”。
早在2023年，信念就和武田达成了商业化合作，后者负责信玖凝在中国市场的商业化。这也是现在医药科技企业比较常用的做法，研发交给懂技术的科技公司，市场的事儿，交给BioPharma（编者注：BioPharma指生物制药企业，企业基本是从研发阶段成长起来，业务覆盖研发、生产、产品商业化等各个一体化环节），以获得商业回报。
至于武田为什么选择和信念合作，此前的一次公开会议中，公司相关高层有透露：中国乙型血友病患者面临着巨大的未满足需求；武田在血友病和血液类疾病领域有丰富的经验；信念很好的平台和“先行者优势”，AAV技术是一次性治疗，率先上市的产品可以抢占市场并获得创新药物6年独占期。
由此可见，武田对于血友病基因疗法及中国市场需求的看好。
涉及到研发、生产成本和汇率问题等优势，不难预见的是信玖凝的商业化价格相比国际市场肯定有大幅下降的优势。也就是说，中国市场有望吸引来自欧美等发达国家的全球患者。
主导这一临床研究的中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）就在新闻稿里介绍，已经有不少国外患者表达了来中国接受基因治疗的意愿。在这方面，中国妥妥有望领跑。
不过，市场上也有一些观望的声音。某国内基因疗法企业就曾在公开会议上表示，公司血友病基因疗法优先级不高，主要是由于血友病给药剂量较高，全身给药和患者的体重相关，“生产成本是否能降到符合中国国情”仍待观察。
那么，你觉得信玖凝最终的定价会是多少呢？参与投票，我们一起拭目以待。
特别鸣谢：感谢天津市友爱罕见病关爱服务中心主任王立新对本文提供的帮助。
