美国费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开创了一种首创的基因治疗模型，为治疗X连锁铁粒幼红细胞贫血（X-linked sideroblastic anemia，XLSA）提供了潜在的突破，XLSA是一种罕见的先天性贫血，由ALAS2基因突变引起，该基因突变对血红蛋白中的关键化合物血红素的合成至关重要。这项研究标志着研究人员首次研究治疗这种疾病的基因治疗，作者强调这可能对多种疾病产生影响。这项研究发表在《血液》杂志的封面上。

XLSA一般影响40岁以下的男性，然而，研究人员指出，患有这种罕见疾病的女孩和中年女性的新病例开始出现。XLSA患者的血红素合成中断，导致严重贫血和铁超载等一系列问题，这可能会导致极度疲劳、呼吸急促和生长迟缓等症状。大多数XLSA患者依赖于维生素B6补充剂和输血来治疗这种疾病。目前，XLSA的唯一潜在治疗方法是同种异体干细胞移植，由于需要相容的供体、高昂的成本和密集的化疗（可能会产生严重的副作用），所以这对少数患者来说只是一种选择。

在这项研究中，研究人员使用了一种新创建的临床前模型，首次评估基因治疗是否可以为这些患者提供潜在的变革性治疗。Carlo Castruccio Castracani博士，该研究的主要作者和该团队的临床研究负责人，使用了一种靶向脂质纳米颗粒（LNP）平台技术，该技术由宾夕法尼亚大学医学院药理学助理教授Hamideh Parhiz构建，用于诱导造血干细胞中Alas2基因的缺失。

在ALAS2基因缺失后，研究人员随后观察到XLSA样贫血和脾脏肿大的典型症状。该模型还使研究人员能够注意到这种疾病在人类中具有重要意义的特征，例如环状铁母细胞，一种未成熟的红细胞。

Castruccio Castracani说：“临床前模型中缺乏ALAS2与过早产生红细胞数量的增加有关，其中很大一部分细胞死亡。我们还观察到代谢和线粒体结构和性能的缺陷，这些缺陷阻碍了健康红细胞的形成，导致严重贫血。”

Castruccio Castracani和他的团队开发了一种慢病毒载体，可以激活红细胞或作为正常红细胞前体的细胞中的人类ALAS2基因。他们发现，这种基因治疗方法显著提高了血红蛋白和红细胞水平，有助于控制红细胞生成的激素水平正常化。接受最佳剂量载体的临床前试验受试者显示血红蛋白水平、脾脏健康和铁平衡有显著改善。

“这种新的模型和载体可能是改变XLSA患者生活的关键，” CHOP血液学系教员Stefano Rivella博士说，“在未来的研究中，我们的目标是使这一模型适用于更广泛疾病的药物治疗和体内基因编辑。”

原文标题：

First of Its Kind Gene Therapy Model Offers Hope for X-Linked Sideroblastic Anemia Treatment