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里程碑！体内CRISPR基因编辑疗法II期临床结果积极，高剂量组73%患者“完全缓解”

发布时间：2024/12/17

近日，由诺奖得主Jennifer Doudna联合创办的基因编辑公司Intellia Therapeutics宣布了其体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2002针对遗传性血管性水肿（HAE）患者的I/II期临床的II期研究获得积极数据。数据表明，NTLA-2002具有通过一次注射消除HAE的潜力。相关研究结果同一天发表在顶级医学期刊NEJM杂志上。

HAE是一种罕见的遗传性疾病，其特征是在身体的各个器官和组织中发生严重、反复发生的和不可预测的炎症发作。据估计，每5万人中就有一人受到HAE的影响。已批准的HAE疗法能够减少但通常不能消除所有血管性水肿发作，并且需要长期给药，导致严重的治疗负担和对HAE患者生活质量的重大影响。

激肽释放酶（kallikrein）是一种临床验证的预防治疗HAE发作的靶点。NTLA-2002靶向kallikrein B1 (KLKB1)基因，该基因编码激肽释放酶的前体蛋白prekallikrein。

NTLA-2002的II期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估NTLA-2002的疗效、安全性、药效学和药代动力学特征。研究共招募了27名参与者，这些参与者被分配到NTLA-2002 25 mg（n=10）、NTLA-2002 50 mg（n=11）或安慰剂组(n=6)。分析的数据截止日期为2024年4月4日，当时第25例患者完成了16周的主要观察期。

在主要观察期间内，单剂NTLA-2002导致发作率大幅下降。相对于安慰剂，NTLA-2002 25 mg组和NTLA-2002 50 mg组在第1-6周的平均月发作率分别降低了75%和77%，在第5-16周的平均月发作率分别降低了80%和81%。在NTLA-2002 50 mg组中，11例患者中有8例在单剂NTLA-2002给药后实现完全缓解，在16周的主要观察期内没有发作；这8名患者在最近的随访中（中位8个月）持续无发作，不需要后续治疗。相比之下，25 mg组的10名患者中有4名患者完全缓解，而安慰剂组0名患者完全缓解。

此外，在第16周时，50 mg组的患者激肽释放酶水平下降幅度更大，较基线平均下降了86%，而25 mg组较基线平均下降55%。

安全性方面，在两种剂量水平下，NTLA-2002耐受性良好。最常见的不良事件（AE）是头痛、疲劳和鼻咽炎。没有严重的AE，所有AE都是1级或2级。

基于这些结果，Intellia选择50 mg用于全球关键III期HAELO研究（NCT06634420）的评估，该研究正在积极筛选患者。“II期数据表明，在一次性输注NTLA-2002后，50 mg组的大多数患者经历了完全缓解(没有再发作，不需要进一步治疗)，与长期的I期数据一致。这些积极的NTLA-2002 II期结果非常令人鼓舞，强调了我们的体内CRISPR基因编辑疗法实现功能性治愈的巨大潜力。”Intellia总裁兼首席执行官John Leonard医学博士说道。

这项II期研究的首席研究员Danny Cohn博士表示：“我乐观地认为，NTLA-2002将改变治疗HAE的方式，并结束终身慢性治疗的需要。”