美国太平洋西北研究所（PNRI）及其合作机构的研究人员取得一项突破性发现，这项研究可能会极大地推进我们对基因组疾病的理解。这项最新研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助，并发表在《细胞基因组学》期刊上，揭示了特定的DNA重排（称为反向三倍重复）如何导致各种遗传疾病的发展。

研究背景：

当DNA发生改变或突变，破坏正常的生物功能时，就会发生基因组疾病。这些改变可能会导致一系列健康问题，包括发育迟缓和神经系统问题。一种复杂的DNA突变涉及一种称为重复-三倍重复/反向-重复（DUP-TRP/INV-DUP）的结构。这项研究深入研究了这些复杂重排是如何形成的及其对人类健康的影响。

主要发现：

这项研究由PNRI助理研究员Cláudia Carvalho博士领导，与他实验室同事和主要作者Christopher Grochowski博士（来自贝勒医学院的James R. Lupski实验室）以及其他科学家合作，分析了24名具有反向三倍重复的个体的DNA。

研究团队发现，这些重排是由于在修复过程中DNA片段转换模板引起的。通常，DNA修复机制使用未损伤的互补链作为模板来准确修复受损的DNA。然而，有时在修复过程中，修复机制可能无意中转换到基因组中其他相似的序列。这些转换发生在成对的反向重复序列内，这些DNA片段是彼此的镜像。反向重复序列可能会混淆修复机制，从而使用错误的模板，进而破坏正常的基因功能并导致遗传疾病。

结构多样性：

研究发现，这些反向三倍重复会在基因组中产生意想不到的结构变异，从而导致不同的健康结果。

基因剂量影响：

这些重排会改变某些基因的拷贝数量，即基因剂量。正确的基因拷贝数量对正常的人类发育和功能至关重要。基因剂量的变化会导致诸如MECP2重复综合征（一种罕见的神经发育疾病）等疾病。

断点定位：通过使用先进的DNA测序技术，研究人员确定了导致基因数量变化（包括MECP2）的DNA片段转换模板的精确位置。

Carvalho博士和贝勒大学的科学家们在2011年研究MECP2重复综合征时首次观察到这种致病性基因组结构。直到最近，随着长读长测序技术的出现，才能详细研究其在基因组中的形成方式。

对罕见疾病研究和治疗的意义：

“这项研究揭示了驱动基因重排的复杂机制及其对罕见疾病的深远影响，”PNRI的研究负责人Cláudia Carvalho博士说，“通过解开这些复杂的DNA结构，我们为理解罕见疾病的遗传原因并开发针对性的治疗方法以改善患者的结果开辟了新的途径。”这些发现正在贝勒大学的Davut Pehlivan博士领导的后续研究中应用，研究复杂基因组结构如何影响MECP2重复综合征的临床特征及其对靶向治疗方法的影响。

原文标题：PNRI’s Landmark Study Reveals DNA Rearrangement’s Role in Genetic Disorders, Paving Way for New Treatments

译：徐楠岚