本文整理自“‘淀’积希望 共筑未来——2024 ATTR医学研讨会”。浙江大学医学院附属第一医院心血管内科主任医师严卉在会上发表了题为“现有治疗方案对 ATTR 患者获益评价”的主题演讲。在演讲中，她从ATTR疾病目前面临的治疗困境讲起，带我们深入了解了疾病目前主要的治疗方式及ATTR领域创新药物的研发前景。
以下是严卉教授演讲的全文，由罕见病信息网进行编辑和整理：
1.ATTR器官移植的有效性及局限
传统的心力衰竭药物在ATTR-CM（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病）治疗效果不佳，β受体阻滞剂和ACEi/ARBs类药物并未改善ATTR-CM预后。
由于TTR主要是由肝脏合成，肝脏移植可以减少突变TTR的产生，因此：原位肝移植是治疗ATTRm- PN（转甲状腺素蛋白淀粉样变性周围神经病）的主要方法。其中对于心脏受累的ATTR患者，如果无法耐受肝脏移植手术，则可以考虑进行心肝联合移植。但移植面临着诸多限制和挑战，如供体的缺乏，疾病晚期无法耐受手术、移植后患者需终身免疫抑制治疗以及野生型TTR仍然可能继续在患者的心肌组织中沉积进而导致ATTR-CM的发生和发展。
今天分享两个国内器官移植案例。我院于2021年8月为一例浙江籍的ATTR-CM患者进行了心肝联合移植手术，手术非常成功，术后已3年患者目前情况良好。2024年6月，我院为一例浙江籍ATTR-CM患者进行了心脏移植，手术成功，由于该患者拒绝肝脏移植，因此移植后患者可能还需要接受TTR药物治疗以控制疾病进展。
2.ATTR药物治疗进展
ATTR的发病机制主要是由肝脏中产生TTR的基因发生突变（或者野生型-由于衰老）导致TTR四聚体发生错误折叠，异常解离为单体形式，形成淀粉样物质，累及到心脏或神经系统。基于发病机制，目前主要的治疗途径有TTR稳定剂，抑制TTR基因表达减少TTR蛋白的生成药物， TTR耗竭剂等。
氯苯唑酸是TTR稳定剂的一种，是第一个也是目前唯一被批准用于治疗ATTR-CM的药物，具有降低淀粉样变患者全因死亡率和心血管相关住院率的疗效。
（编辑注：报告时间为2024年9月8日。11月23日，BridgeBio Pharma宣布，美国FDA已批准旗下Attruby（acoramidis）上市，用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者，以减少心血管死亡和心血管相关住院率。点击《11月，FDA批准两种罕见病药物》了解详情。）
2019年5月，美国FDA批准了氯苯唑酸用于治疗野生型或遗传型的ATTR-CM，我国在2020年开始使用氯苯唑酸治疗ATTR-CM和ATTR-PN。
ATTR-ACT研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，结果显示氯苯唑酸可显著降低入选ATTR-CM患者的全因死亡率（HR=0.70，95%CI 0.51~0.96，P=0.025 9）和心血管相关住院率（RR=0.68，95%CI 0.56~0.81，P<0.000 1），并且在2.5年的治疗期间，每治疗7-8名患者就能够预防一起死亡事件的发生。
不仅如此，在ATTR-ACT的长期扩展研究中，与安慰剂组相比，连续接受氯苯唑酸治疗的患者全因死亡风险降低了41%。这项研究的中位随访时间接近5年，连续治疗组的中位生存期为67个月，而安慰剂组为35.8个月。
在2022年美国心脏协会心衰指南中，氯苯唑酸的使用推荐适应症从之前的NYHA心功能I -II级修改至I - III级心衰患者，这意味着更多的ATTR-CM心衰患者被推荐使用氯苯唑酸作为治疗选项。在2024年的一项研究中，通过分析三个不同时间段的患者队列（2001-2013年、2014-2016年、2017-2021年）发现，随着诊断治疗技术的进步，更早发现和诊断的患者使用氯苯唑酸后，死亡率明显下降。这强调了ATTR早期诊断和治疗的重要性。
尽管氯苯唑酸治疗效果明确，但仍有30%的患者在2.5年内面临死亡。不仅如此，再住院率虽然有所下降，但其预后依旧不良，这表明还需要更多的努力和研究来改善ATTR-CM患者的治疗和预后。
此外，Acoramidis（也称为AG10）一种新型的TTR稳定剂，模拟具有保护作用的TTR T119M突变的功能，维持TTR蛋白的正常四聚体构象，抑制四聚体TTR的解离。
2024年ATTRibute-CM研究结果显示，该试验成功达成了其主要终点——以全因死亡（ACM）、心血管相关住院（CVH）、N-端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平和6分钟步行距离组成的复合终点。在第30个月时，与安慰剂相比，acoramidis治疗组的ACM和反复发生的CVH事件减少了42%。此外，与安慰剂相比，治疗期间acoramidis组NT-proBNP的升高幅度约为安慰剂的一半。
尽管Acoramidis表现出良好的治疗效果，但研究数据显示仍有20%的ATTR-CM患者在2.5年内面临死亡，预后不佳，需要进一步的研究和治疗策略来改善这些患者的治疗效果，因此，开发新的治疗方法势在必行！
3.开发新的治疗方式势在必行
针对ATTR新的治疗方法的开发主要集中在以下几个方面。
小干扰RNA（siRNA），siRNA药物通过靶向并沉默TTR的mRNA，抑制野生型和突变TTR蛋白的表达，有助于清除外周组织中TTR蛋白沉积并恢复这些组织的功能。其代表药物主要包括Patisiran和Vutrisiran。其中Patisiran是全球首款获得FDA批准的RNAi疗法，其主要用于治疗ATTR-PN，但值得注意的是FDA尚未批准Patisiran用于治疗ATTR-CM。而Vutrisiran在HELIOS-B研究中显示出降低全因死亡风险和改善患者生活质量的潜力。
反义寡核苷酸（ASO），ASO通过与特定的mRNA序列结合，阻止其翻译成蛋白质，从而降低TTR蛋白的产生，其代表药物包括Inotersen和Eplontersen。其中Inotersen已在美国、欧盟和加拿大获得批准用于治疗ATTR-PN成年患者，但该药已不再用于ATTR-CM的临床研究。Eplontersen采用的是 GalNAc 偶联物作为递送载体，通过直接与 TTR mRNA 结合，导致 TTR mRNA（突变变体和野生型 TTR）的肝脏靶向降解，从而减少血清 TTR 蛋白和组织中的 TTR 蛋白沉积。
CRISPR/Cas9基因编辑，CRISPR/Cas9技术能够对生物体基因组特定目标基因进行精确修饰（敲除或敲入），从而减少TTR蛋白的产生。其代表药物包括NTLA2001和YOLT-201。
NTLA2001通过脂质纳米颗粒（LNP）载体递送至肝脏，从而减少血清中TTR蛋白水平。YOLT-201是国内首个获得临床试验批准采用脂质纳米颗粒（LNP）介导的体内基因编辑治疗ATTR药物。在前期由浙江大学医学院附属第一医院研究者发起的临床试验（IIT）中，取得了优异的初步临床数据。
YOLT-201 Ⅰ/IIa期研究已在北京协和医院、浙江大学医学院附属第一医院、中南大学湘雅二医院三家研究中心开展，该临床试验设计分为两个阶段。第一阶段是单臂、开放性、单剂量递增试验，其主要研究目的是评估YOLT-201的最佳生物学剂量（OBD）。第二阶段为开放、单次给药、剂量扩展试验，以评估YOLT-201的在OBD下的安全性及初步有效性。
淀粉样蛋白耗竭剂，其作用机制是通过清除已经形成的ATTR，从而减少心脏和其它器官的淀粉样蛋白负荷，代表药物为NI006/ALXN2220。NI006/ALXN2220能够识别并结合到ATTR淀粉样蛋白纤维上，促进这些纤维被机体的免疫系统识别和清除，从而减少心脏和其他受影响器官中的淀粉样蛋白沉积，此外通过减少TTR蛋白的积累该药物也有助于减轻ATTR患者的症状和改善器官功能。
针对ATTR这个疾病，目前其实已经有多种创新药物研究正在这个领域开展，多项已经发表的临床研究结果显示出创新药物的显著疗效，这个领域的创新药物的前景也是可期的。
“回想起2021年，当我们为一位ATTR患者进行心肝联合移植时，患者的家属曾通过微信向我分享了一个关于国外正在进行CRISPR/Cas9的基因编辑治疗的链接。那时，这项技术对我来说仿佛是一个遥不可及的梦想。然而，如今这个梦想已经成为现实，我们正站在一个新的起点上，为实现更高的治疗效果而不懈努力。”
这就是我的分享，谢谢。
