近期，BridgeBio Pharma宣布，美国FDA已批准旗下Attruby（acoramidis）上市，用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者，以减少心血管死亡和心血管相关住院率。
Acoramidis是一种口服、强效、高选择性小分子转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，是首个在药物标签上标注可几乎完全稳定TTR的获批产品，也是全球第二款治疗ATTR-CM的药物。
｜ 关于Acoramidis
Acoramidis旨在模拟具有保护作用的TTR T119M突变的功能，维持TTR蛋白的正常四聚体构象，防止具有毒性的淀粉样蛋白的产生。研究显示，与其他 TTR 稳定剂（tafamidis、diflunisal和 tolcapone）相比， acoramidis 显示出更好的效果和 TTR 稳定性。
2024年3月，拜耳宣布引进acoramidis在欧洲的独家商业化权益。根据协议条款，BridgeBio及其附属公司将获得高达3.1亿美元的前期和近期里程碑付款，并有资格获得额外的未披露销售里程碑付款和分级版税。BridgeBio 已向欧洲药品管理局提交了营销授权申请，预计将于 2025 年做出决定。
上述NDA的批准是基于ATTRibute-CM关键性试验的积极结果，该研究将转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者以 2 : 1 的比例随机分配至 acoramidis 组及安慰机组，主要评估第30个月的临床结果。
主要终点包括全因死亡、接受心脏移植或植入左室辅助装置复合终点、心血管相关住院累积频率、NT-proBNP 水平相对于基线的变化及6 分钟步行距离相对于基线的变化。次要终点为 6 分钟步行距离、KCCQ-OS 评分和血清 TTR 水平三项指标从基线到第 30 个月的变化。
四步主要终点分析显示，acoramidis 组患者结局优于安慰剂组，胜率为 1.8（95%CI 1.4~2.2），其中 63.7% 的成对有利于acoramidis，35.9% 有利于安慰剂。全因死亡和心血管相关住院治疗占胜率的一半以上（占所有成对比较的 58%）；NT-proBNP 成对比较产生最高的胜负比（23.3% vs. 7.0%）。
预先指定的亚组分析结果显示，每年心血管相关住院频率的相对风险比为0.496（95% CI 0.355~0.695），有利于acoramidis 组；NT-proBNP 水平相对于基线的30 个月变化（调整几何平均因子变化的比率）为 0.529，有利于 acoramidis 组（95% CI 0.463~0.604）。
在6 分钟步行距离中， acoramdis 组相对于基线的下降小于安慰剂组（95%CI 21.1~58.2；P < 0.001）。
根据 KCCQ-OS 评分评估，acoramidis 组患者的生活质量也更好。
所有 ATTR-CM 患者的血清 TTR 水平低于正常值或处于正常低值，但 acoramidis 组患者 TTR 水平始终高于安慰剂组。30 个月时，血清 TTR 水平有利于 acoramidis。
治疗期间不良事件的总体发生率相似（分别为 98.1% 和 97.6%），而 acoramidis 组患者严重不良事件发生率更低（分别为 54.6% 和 64.9%）。
Leerink Partners分析师认为，至2030年，Acoramidis的销售额可能达到18亿美元。
｜关于TTR药物
转甲状腺素蛋白( TTR )是负责甲状腺素和视黄醇结合蛋白转运的蛋白质。在肝脏、脉络丛和视网膜上皮中合成。正常情况下以可溶性的四聚体形式存在。TTR蛋白的点突变或其他因素导致四聚体TTR蛋白的不稳定时，蛋白质解离成单体。这些单体从天然的α-螺旋状态转变为β -折叠片构型，形成淀粉样纤维。这些纤维可以沉积在任何器官，特别是神经和心脏，导致淀粉样变性，称为ATTR，可以是突变型TTR ( TTRm )或野生型TTR ( TTRwt )。
根据市场调研机构Grand View Research公司报告，2022年ATTR药物销售额为51,1亿美元，预计2022-2030年将以复合年均增长率（CAGR）为7.6%的速度增长，届时将达到91.7亿美元。
据不完全统计，目前在研的TTR药物约20余种，主要以小核酸、小分子、基因编辑疗法、单抗为主。
｜关于ATTR-CM
TTR由肝脏合成时，在血中负责转运视甲状腺素和黄醇结合蛋白-维生素A复合物的蛋白，正常情况下为四聚体，当解离成单体并错误折叠为淀粉样物质并沉积于心肌间质时，会导致心肌病变，即ATTR-CM。
ATTR-CM患者生活质量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期为诊断后43~57个月，而由遗传导致的突变型（hATTR或mATTR）患者的生存期则取决于突变基因，其中Val122Ile突变型患者的中位生存期仅为诊断后31个月。ATTR-CM患者死亡原因多为心原性因素，包括猝死和心衰。
目前，全球约有5万名hATTR患者，20-30万名wtATTR患者。根据一项法国的全国范围流行病学数据，2011年至2017年间，法国ATTR-CM患者发病率涨幅超6倍，从2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性别比（男/女）从2011年的1.52上升至2019年的2.23，确诊时的中位年龄为82.0岁。
据统计，全球约有80%的ATTR-CM患者并没有得到治疗，约有75%的患者对目前的标准治疗没有应答或者仅有部分应答。因此，ATTR-CM治疗领域存在巨大的未满足临床需求。
据统计，目前在研ATTR-CM治疗药物约10余种。其中，辉瑞的Tafamidis（氯苯唑酸）是首个被证实对治疗ATTR-CM有效的TTR 稳定剂，2023年Tafamidis系列药物全球销售额高达33.21亿美元，是辉瑞全年销售额TOP10的药物。此外，作为小核酸药物的领衔企业，Alnylam的vutrisiran治疗ATTR-CM的临床III期HELIOS-B研究于2024年6月披露积极顶线结果，公司将在2024下半年使用优先审评券（PRV）向美国FDA递交补充新药申请（sNDA）。
从三者的研究数据来看：
tafamidis在 30 个月时全因死亡率降低了 30%，心血管住院率降低了 32%，70%接受治疗的患者在这一截止时间仍然活着。
接受acoramidis治疗30个月后，全因死亡率减少了25%，心血管相关住院率减少50%，80%的病人截止当时还活着。
vutrisiran在 30 个月时，单药治疗患者的全因死亡率降低了35%，全因死亡率和复发性心血管事件综合指标降低33%。
此次acoramidis的获批，势必将与辉瑞的tafamidis、及Alnylam的vutrisiran，在未来ATTR-CM市场中，形成“三足鼎立”局势。
参考资料
1、公司官网
2、ZZ读文献、心机淀粉样变、医药经济报、药企市值评估
