ATTR的发病原因是肝脏产生的蛋白发生错误折叠，带来神经病变，心脏受累，极大地影响患者生活质量，这是一个致死性的疾病。

ATTR最早于上个世纪在葡萄牙被神经科大夫发现，在国内也是最早由神经科大夫诊断发现。因为它的突变型，最容易累及神经病变。

最早葡萄牙地区的医生给它取名为“足病”，因为到患者五六十岁，下肢运动神经和感觉神经都出现问题，不能走路，往往是拄拐或坐轮椅就诊，所以取名为“足病”。

神经学家对足病展开研究后，病理发现其发病原因是一个氨基酸序列不对的蛋白——TTR蛋白。再往上就追溯到了基因层面，后面逐步了解到蛋白来源于肝脏。所以最早的关于ATTR的治疗方式就是移植一个健康的肝脏，这个健康肝脏携带的是正常的基因，可以合成正常的TTR蛋白。特别是欧洲大陆，他们以V30M的突变最常见，肝脏移植的治疗效果确实很好。

从上世纪90年代中期开始到2010年左右，ATTR的主流治疗方式就是肝脏移植，效果挺不错，相比没有治疗的情况，患者症状和生存期的改善都是显著有效的。

但是肝脏移植不能解决所有的问题，仅对V30M早发型患者效果比较好，对晚发型、沉积型的效果都不好，特别是野生型，不适用。

北京协和医院最早于2010年诊断出突变型ATTR患者，当时部分患者幸运地做了肝移植，但脏器移植面临着两个巨大的挑战：

第一，可及性差。药品再贵也能想办法获得，但脏器移植很困难，不是人人都可及的。

第二，感染问题。曾有一个家系的两个姐弟，都做了移植，这是大夫当年能想到的比较好的办法。但是很不幸，最后死于感染，姐弟两个在中年的时候去世了。

氯苯唑酸开启药物治疗的时代

后来，氯苯唑酸问世后，国内外不建议以“肝移植”的方式治疗ATTR了。

事实上，氯苯唑酸很早就问世了，早年主要在神经病变中做研究。但是效果不太好，尤其是对于神经病变已经导致的损伤很难可逆。因此一开始氯苯唑酸并未广泛上市。

后来，氯苯唑酸启动了心脏的研究，发现能降低一些指标，对于心衰症状有改善，能有效降低心脏患者的死亡。所以自2018起，全球开始批准氯苯唑酸。氯苯唑酸在日本、欧洲已经上市，但美国至今没有批准ATTR-CM适应症。

中国方面ATTR心脏和神经的适应症已经上市，但目前进入医保的也仅仅是治疗心脏患者的氯苯唑酸软胶囊。

北京协和医院也做了氯苯唑酸软胶囊的四期临床研究，中国53个患者为期一年的治疗已经完成。我一直对患者强调，氯苯唑酸的价值，“第一神经的改变不要指望，第二心脏的改变是有的，只是程度问题。”

在研究期间，曾有一个30岁左右的入选患者，她来的时候刚好满足入选标准。吃了氯苯唑酸后再复查，舒张末期室间隔壁厚从12毫米降低至10毫米左右。后来她说：田教授我能加入临床试验吗？我说不行，你不符合12毫米的标准了。

我说，“这也是好事儿。”说明药品真的有效。

但是有的患者吃完药，效果没有这么好。他们往往很沮丧。我跟患者说，不吃的话可能（指标）更高。

总体来说，氯苯唑酸是有效的，但是疗效在不同患者身上的表现不同。后来我们还发现，对于不同的基因突变型，氯苯唑酸的稳定性也不太一样。特别是心脏受累的患者，1-3期有条件的患者都应该吃，它一定是有用的。而神经病变，别指望一定有好转。确实对部分患者有效，但并非是百分之百。

目前国内神经病变患者使用的是20毫克氯苯唑酸。我们用80毫克做临床试验后发现，部分神经病变患者确实有好转，有些神经病变改善了，腹泻在减少，会让他觉得是意外之喜。

突破性疗法带来的革命性希望

TTR这一疾病可以说是罕见病治疗和基因治疗的风向标。它不仅是首个上市的RNAi疗法治疗对象，也是全球首个体内CRISPR基因编辑技术应用的治疗案例。TTR病的独特之处在于其靶点单一，仅涉及肝脏TTR蛋白的点突变，相比之下，其他复杂突变如点突变、缺失、大片段复制等处理起来则困难重重。

最早的基因治疗原理是干扰体内合成错误的TTR蛋白。目前国外已经有四个药物上市，包括patisiran、vutrisiran、inotersen、eplontersen。目前eplontersen准备在中国上市，而且已经开展了研究，将为患者带来福音！

同时，ATTR也非常适用于基因编辑疗法。它是一个点的突变，而且是功能增强的突变，在基因治疗层面上操作比较容易——终止错误蛋白的产生，即可对疾病进程起到有益作用。

我比较认可张如旭教授开场致辞中提到的，TTR蛋白有生理作用，把它关掉不一定是完全没有后患的。早年我对基因疗法也曾心存疑虑，因为它进入体内。

但现在我跟做基因治疗的病人讲，“你活不活得到出现副作用的时候，这条非常重要。”尤其是我们接触的病人两极分化，从三四十岁到六七十岁不等。副作用的出现也许是二三十年后，有患者说“那我活不了那么长时间”。那么治疗的获益就大于风险。

包括有时候我们也开玩笑，“老年痴呆的病人越来越多，我们要怎么办？”我说这是心血管大夫的错，因为我们保护了心脏，让他们活那么大岁数，得了老年痴呆。

目前，协和医院正在开展基因编辑的治疗。前期这个产品已经做了十几例患者，持续两年的时间，目前看来短期没有副作用。从效果来看，TTR蛋白下降得非常明显，可以不再用药物治疗。

当前，虽然ATTR特效药已经进入医保，但患者可及性很差，好一点的要跑到北京开药，回去报销。但是很多买不起药的患者，只能到印度买药。

从这一点上说，非常感谢国内研究者。中国的化药研发技术落后国际一大截，但基因治疗上面我们非常接近国际水平，包括高胆固醇血症，我们开国际先河，率先启动纯合子的基因疗法。

我仍然记得我诊断的第二例ATTR病人，诊断后做了基因检测，告诉他这是一个遗传性的疾病，建议家族筛查。这位患者连夜出院，再也不接我电话了。我特别能理解。因为那个时候没有治疗，家族患者诊断出来有什么用？可能也没用。

现在不一样了，有很多治疗方法，越来越有希望。包括协和也正在开展一个ATTR清除剂（ALXN2220）药物的研究，很多病人确诊的时候心脏里已经有淀粉沉积了，清除剂可以治疗。

特别感谢关注ATTR领域的医生、患者、药企。这个病特别小众。我最初做ATTR完全是因为协和专做疑难罕见病，不做是不行的，最后一站必须要做。但是越做越发现很有价值，因为从各方面帮助到患者。

做罕见病，早年是非常孤独寂寞冷的，现在不是了。从疾病机制的研究开始，罕见病帮助医生、研究者理解疾病的本质是什么、提升药物技术、最后可能要走向常见病的治疗。新技术的产生，让医生处在一个前所未有的高度。

这就是我的分享，谢谢！

‘淀’积希望 共筑未来

2024ATTR医学研讨会

由蔻德罕见病中心和TTR淀粉人之家联合主办的“‘淀’积希望 共筑未来——2024ATTR医学研讨会”于9月8日上午在2024第十三届中国罕见病高峰论坛期间举行，多位ATTR领域的临床专家、专家型患者、医药研发企业代表到场。

此次ATTR医学研讨会的内容涵盖了ATTR疾病从诊断、治疗到患者关怀的多个关键方面，在交流与分享中，不仅促进了学术交流，推动疾病诊疗水平的提升，也为患者带来更好的治疗前景。