益普生(Ipsen)于当地时间9月20日宣布，欧盟委员会(EC)已有条件批准Iqirvo(elafibranor，埃拉菲布拉诺)80mg片剂(PBC)与熊去氧胆酸(UDCA)联合治疗对UDCA疗效不佳的成人原发性胆管炎，或作为单一疗法治疗不能耐受UDCA的患者。

在美国监管方面，Iqirvo于今年6月获得FDA加速批准，其适应症与欧盟批准的一致；对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。目前，该药物的申请也已提交给其他监管机构，包括英国药品和保健产品监管局。

原发性胆汁性胆管炎是一种慢性自身免疫性疾病，也是一种罕见胆汁淤积性肝病，胆汁和毒素在肝脏中堆积，导致炎症和胆管损伤。症状包括令人衰弱的疲劳和瘙痒。此前针对这种疾病的标准治疗是熊去氧胆酸(UDCA)，旨在帮助胆汁通过肝脏，改善肝功能并减少器官中的瘢痕。这种药物虽然对部分患者有效，但也有部分患者应答不佳或无法耐受药物的副作用。

除了标准疗法UDCA，FDA于2016年加速批准了奥贝胆酸(Ocaliva)，用于PBC患者的二线治疗选择。Ocaliva旨在与肝脏和肠道中的受体结合，在炎症、纤维化和代谢中发挥作用。本月初，欧盟委员会已撤销了2016年对该药物的有条件上市许可。

elafibranor是每日一次的口服双重过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/δ激动剂，通过激活PPAR α和δ，在调节肝脏脂质代谢、炎症和纤维化方面发挥关键作用。通过激活这些受体，该药物旨在帮助减少胆汁酸的合成并改善胆汁流动，从而减轻胆汁毒性，减少肝脏炎症和纤维化。

根据新闻稿，Iqirvo是治疗原发性胆汁性胆管炎的第三种药物，也是近十年来首个获批用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的新药，同时也是首款获准用于治疗PBC的PPAR激动剂。
 

EC对Iqirvo的批准基于III ELATIVE1(NCT04526665)试验的数据，试验包括161名对UDCA应答不足或不耐受的原发性胆汁性胆管炎患者。研究受试者被随机分配接受elafibranor 80mg每日一次(n=108)或安慰剂(n=53)。

主要终点是第52周时的生化反应，定义为ALP低于正常上限值(ULN)的1.67倍、ALP下降15%或以上、总胆红素低于或等于ULN。ALP的ULN被定义为男性129U/L，女性104U/L。总胆红素的ULN定义为1.20mg/dL。

结果显示，接受elafibranor治疗的患者中有51%达到了生化反应，而接受安慰剂治疗的患者只有4%（安慰剂调整后的差异为47%[95%CI,32-57]；P<0.0001）。研究发现ALP的改善是生化反应率结果的主要因素，因为96%的患者起始总胆红素浓度低于或等于ULN。

Elafibranor组中有15%的患者实现了ALP（关键次要终点）正常化，而安慰剂组中没有患者实现了正常化（P=0.0019）。在接受elafibranor治疗的患者中，ALP早在第4周就出现下降，并持续到第52周。

此外，与安慰剂组患者相比，elafibranor组患者的PBC最严重瘙痒-NRS评分也较基线有较大幅度下降，但统计学意义不显著。与安慰剂组患者相比，elafibranor治疗与瘙痒症状改善相关，PBC-40瘙痒和5-D瘙痒总分下降幅度较大。

Elafibranor最常见的不良反应是体重增加、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、关节痛、便秘、肌肉损伤、骨折、胃食管反流病、口干、体重减轻和皮疹。

Iqirvo的处方信息包括与以下风险相关的警告和预防措施：肌痛、肌病和横纹肌溶解症；骨折；对胎儿和新生儿发育的不利影响；药物性肝损伤；超敏反应；和胆道梗阻。

参考来源：

 Kowdley. K.V, et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. NEJM. 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2306185

 Ipsen_PR_ Iqirvo approval_20092024