杜氏肌营养不良( Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)是一种罕见的致命神经肌肉遗传病。杜氏肌营养不良症（DMD）是一种最常见的遗传性肌肉疾病。估计每3500-5000名男性新生儿中就有1名DMD患病的孩子，一般在4-5岁出现症状，在13岁前失去独立行走能力，20-30岁由于呼吸或心力衰竭而去世。目前DMD在临床上仍无有效治疗手段，绝大多数患者预后较差，社会负担重。据统计，60-70%的DMD疾病是由DMD基因外显子缺失引起。近年来，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）作为一种极具吸引力的基因编辑技术，鉴于其精确高效的碱基转换能力，在纠正基因突变方面展现出了显著优势。因此通过单碱基编辑技术诱导突变外显子跳跃的策略为DMD疾病的治疗开辟了一条充满希望的途径。

2024年7月15日，临港实验室胥春龙团队、辉大基因杨辉研究员和李国玲课题组、福建医科大学附属第一医院王柠教授和陈万金教授团队、解放军总医院神经内科吴士文教授在Nature Communications期刊发表了题为“Adenine base editing-mediated exon skipping restores dystrophin in humanized Duchenne mouse model” 的研究论文。该研究通过AAV载体在人源化DMD小鼠模型递送ABE（adenine base editors）碱基编辑器，通过ABE编辑介导的突变外显子跳跃在小鼠体内实现高效且稳定的dystrophin蛋白表达，并成功地将DMD小鼠的肌肉功能提升至接近野生型小鼠的水平，这种修复效果可长达10个月以上。

在这项研究中，作者首先构建了携带人类DMD基因第50号外显子的人源化DMD小鼠模型DMDΔmE5051,KihE50/Y。接着作者针对人类DMD基因第50号外显子周围的剪接调控序列设计并在HEK293T细胞中筛选出具备最高碱基转换效率的sgRNA，进一步通过肌肉定点注射表达split-ABE系统的双腺相关病毒(AAV)载体，发现在小鼠体内，ABE1系统和增加sgRNA拷贝数的ABE2系统可分别诱导高达70%和90%以上的外显子跳跃效率。接着为了探索治愈DMD患者的可能性，作者通过系统性注射ABE2至人源化小鼠模型，验证其蛋白恢复水平和功能性恢复情况。研究发现通过AAV全身给药，分别在DMD小鼠体内的胫骨前肌和心肌的dystrophin蛋白表达平均超过WT水平的95%，而膈肌dystrophin蛋白表达平均超过75%，并且治疗后的DMD小鼠表现出显著的肌肉功能改善，值得注意的是，这种修复效果可长达10个月以上，为DMD的基因编辑治疗提供强大有利的证据支持。

福建医科大学附属第一医院的林佳佳与金铭博士、辉大基因杨栋博士、临港实验室李智方博士及辉大基因张宇为该论文共同第一作者。临港实验室胥春龙青年研究员、辉大基因的李国玲研究员与杨辉研究员、解放军总医院神经内科吴士文教授、福建医科大学附属第一医院的王柠教授为共同通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金委、科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目，福建省卫健委重大科研项目、临港实验室、上海科委启明星计划（A类）等项目资助。