近日，FDA已接受Neurocrine Biosciences的crinecerfont用于治疗患有经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的儿童、青少年和成人的新药申请（NDA），并获得优先审评资格。NDA申请针对的是两种crinecerfont剂型：胶囊和口服溶液。FDA为这些申请设定了单独的审批日期（胶囊为2024年12月29日，口服溶液为2024年12月30日）。
Crinecerfont 是一种口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子 1 型受体 （CRF1） 拮抗剂，通过糖皮质激素非依赖性机制减少和控制过量的 ACTH 和肾上腺雄激素，用于治疗 21-OHD 引起的 CAH。
今年 4月，CAHtalyst 儿科和 CAHtalyst 成人的 3 期研究支持了向 FDA 提交的两项新药上市申请。这些全球注册研究旨在评估 crinecerfont 分别在儿童、青少年和成人中因 21-OHD 导致的 CAH 中的安全性、有效性和耐受性。
这些研究数据表明，肾上腺雄激素水平的降低允许糖皮质激素的较低、更多的生理剂量来控制雄激素过量。这可能会减少 CAH 中与暴露于超生理糖皮质激素剂量相关的并发症。
如果获得批准，crinecerfont将成为70年来首个CAH的新治疗选择，也是同类首创的治疗方法，为这种罕见且严重的遗传疾病提供了一种全新的方法。
值得一提的是，此前受到广泛关注的Spruce Biosciences处于2期CRF1受体拮抗剂tildacerfont针对成人和儿童CAH的CAHmelia-203试验结果未能达到主要终点，宣告失败。
罕见病——先天性肾上腺增生(CAH)
先天性肾上腺增生(CAH)是一种罕见的遗传疾病，导致酶缺乏，从而改变生命所必需的肾上腺激素的产生。大约95%的CAH病例是由导致21-羟化酶(21-OHD)缺乏的突变引起的。这种酶的严重缺乏导致肾上腺不能产生皮质醇，并且在大约75%的病例中不能产生醛固酮。如果不治疗，CAH会导致盐流失、脱水，甚至死亡。
目前，糖皮质激素(GC)不仅用于纠正内源性皮质醇缺乏症，而且所用剂量高于降低促肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺雄激素水平所需的皮质醇替代剂量（超生理剂量）。然而，超生理剂量的糖皮质激素治疗与类固醇过量严重且严重的并发症有关，包括体重增加和糖尿病等代谢问题、心血管疾病和骨质疏松症。此外，长期使用超生理剂量的糖皮质激素(GC)治疗可能会产生心理和认知影响，例如情绪和记忆力的变化。肾上腺雄激素过量与儿科患者的骨骼生长发育异常、女性健康问题（如痤疮、毛发过度生长和月经不调）、男性睾丸残留肿瘤以及两性的生育问题有关。
醋酸氟氢可的松：国产原研先后获批
CAH已被列入中国《第一批罕见病目录》，一旦确诊需终生肾上腺皮质激素替代治疗，一般包括糖皮质激素和盐皮质激素。其中，氟氢可的松是目前唯一的盐皮质激素制剂，它能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，抑制组胺及其他炎症介质的形成和释放。此外，联合氟氢可的松有利于减少氢化可的松的用量，减少药物副作用风险。
2024年最新发布的中国CAH患者调研报告显示，此类患者家庭之前主要通过海外代购等方式获取原研醋酸氟氢可的松片，患者出现短期、长期盐皮质激素断药情况时有发生，部分患者曾因未服用醋酸氟氢可的松片而发生电解质紊乱，国内临床亟需上市并保证国内市场稳定供应醋酸氟氢可的松片。
醋酸氟氢可的松片最早于1954年在加拿大上市，目前已在全球超30个国家和地区批准上市。然而，由于罕见病患者数量较少，药物价格较低，药企利润空间不足，醋酸氟氢可的松一直未能进入中国市场。
直到2023年8月，未来医药与江苏福锌雨医药合作研发的国产醋酸氟氢可的松片获批上市，填补了国内用药空白。
另外，今年5月，爱施健的原研药醋酸氟氢可的松片（赋能定®/Florinef®）进口上市申请也获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式登陆中国，用于治疗失盐型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和失盐型原发性慢性肾上腺皮质功能减退症（Addison病）。
目前，原研与国产醋酸氟氢可的松片都可及，彻底解决了CAH症患者购药难和终身治疗的问题，为患者家庭带来福音。
参考来源：
1、Betterle C, Presotto F, Furmaniak J. Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison’s disease in adults. J Endocrinol Invest. 2019 Dec;42(12):1407–
2、Coursin DB, Wood KE. Corticosteroid Supplementation for Adrenal Insufficiency. JAMA 2002; 287 (2): 236-240
3、Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):364–89
