过去六年间，美国FDA共批准4款新型免疫药物治疗全身型重症肌无力（gMG），作为补体抑制剂或新生儿Fc受体拮抗剂，它们显著改善gMG病症的疗效在临床3期试验中得到证实，但药物于临床可及后，何时用、哪类患者应该用、与原有治疗框架如何衔接等有关临床场景的重要问题尚待明确。近期《Muscle & Nerve》发表了美国神经病学专家针对该话题的评议性文章，并给出病例解读，可供参照。
gMG是一种罕见的、慢性的，由神经肌肉接头传递障碍引起的自身免疫性疾病，可导致肌肉功能丧失和严重衰弱，甚至威胁生命。gMG的慢性期常规用药主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮质类固醇和免疫抑制剂（IST），急重症期治疗包括静脉输注免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PLEX）。过去6年，美国FDA批准了4款新型药物，分别是补体抑制剂依库珠单抗和雷夫利珠单抗，及新生儿Fc受体（FcRN）拮抗剂艾加莫德和罗泽利昔珠单抗。重症肌无力罕见病网（MGNet）年会上提出亟需更新治疗框架，评估并明确创新药物的应用场景，以指导临床，促进患者获益。
国际指南推荐gMG治疗的基本目标是控制病症最低状态（MM）或更好，治疗相关副作用最低（CTCAE≤1），其中MM状态指没有任何肌无力引起的功能受限，经专业检查才可识别到一些肌肉病的征象。即使达到完全缓解（CSR）或药物缓解（PR）的患者也可能存在细微的肌肉病征象。通常以泼尼松≤5 mg/d即可达到MM状态。近来所提出的最小症状表现（MSE）指MG相关日常生活活动评分（MG-ADL）为0或1分，常被设定为临床试验的治疗目标。
一项专家调查揭示阻碍新药临床实践的因素
依库珠单抗与补体C5结合后，抑制了膜攻击复合体（MAC）的产生，其于2017年获批用于AChR阳性GMG成年患者的治疗。临床3期REGAIN试验显示其对MG-ADL的改善虽相比安慰剂未达显著差异，但相比基线有显著改善，而MG恶化率远低于安慰剂组（10% vs. 24%）。
雷夫利珠单抗是长效版依库珠单抗，于2022年获批治疗AChR抗体阳性的gMG成人。临床3期CHAMPION试验在175例抗AChR 抗体阳性的gMG患者中证实，其相比安慰剂显著改善MG-ADL和定量重症肌无力（QMG）总分。
艾加莫德可与FcRN结合，促使致病性抗体被溶酶体加速溶解，临床3期ADAPT试验在167例难治性gMG患者（接受至少1种药物治疗但MG-ADL≥5）中证实，其相比安慰剂使更多患者的MG-ADL在至少4周内达到2分或以上的改善幅度。艾加莫德静脉注射液、皮下注射液分别于2021年、2023年获批治疗AChR抗体阳性gMG成人。
罗泽利昔珠单抗也是FcRN拮抗剂，其临床3期MycarinG试验在200例患者中证实，其相比安慰剂显著改善MG-ADL，于2023年获批治疗AChR阳性或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的gMG成人。
为梳理临床治疗AChR阳性gMG的用药困惑，研究者曾开展了一项包含81名神经肌肉病学专家的调查，只是当时罗泽利昔珠单抗和皮下注射艾加莫德尚未获批。此项调查包含9个提问，供受调查者选出最佳回答。调查结果显示：
硫唑嘌呤（AZA）和霉酚酸酯（MMF）是临床上最常用的一线免疫抑制疗法（IST）；
对于不适合高剂量激素治疗、病情不稳定的患者，IVIg被视为转换至口服IST的优选桥接治疗；
对于难治性gMG患者，利妥昔单抗最为常用，而以FcRN拮抗剂或补体抑制剂作为桥接治疗；
新型药物临床应用上的两大难点是价格昂贵和缺少应用经验，如果使用新型药物，临床医生主要考虑患者的费用可负担性及用药的安全性。
临床用药的利弊权衡
为重新构建包含新获批药物及常规IST药物的gMG治疗框架，即需在两类之间进行仔细比较。临床实践中的用药权衡可用一个简单的公式表达，即【临床获益】与【成本+副作用+治疗负担】的比值。
新型药物属于选择性、相对专一靶点的免疫调节剂，相比激素类药物或非激素类IST的广谱免疫抑制剂的安全性更佳。此外，新型药物的起效快，开始用药一周后患者即可感受到肌肉力量恢复，而MMF或AZA可能要使用两三年才有这样的疗效显现。他克莫司在美国之外的国家或地区应用率高，起效速度可能相对快些。简言之，新型药物起效快，足以适用于MG恶化急发时选用，或在常规IST治疗尚未起效前作为桥接治疗。桥接治疗的目的在于促使接受常规IST治疗的患者早些获得肌肉力量，激素即常作为口服IST治疗中的桥接用药，但激素的不良反应可能对糖尿病、高血压等特殊患者的副反应作用太大，使用新型药物进行桥接治疗避免了激素不良反应。
新型药物还可作为二线用药，那些常规治疗下反应性不佳、出现不耐受的患者或难治性gMG患者有机会从新药中获益。难治性gMG约占10%-20%，他们因常规治疗中的重度不良反应或不耐受而停药，每天需依赖高剂量激素或IST，经常出现MG危象，每年至少需4次IVIg/PLEX治疗。正如各药物的临床3期试验所示，并非所有患者都可从这些新药中获益，随治疗时间延长，治疗反应率还可能继续降低，导致很多患者最终需要换药。
gMG新药的价格高昂，只有极少数患者有足够经济能力，罕见病药物研发投入及患者数量低等因素共同导致了这一境况。治疗负担定义为医疗开展的工作负荷或复杂性，及其因此对患者机体功能和生活舒适性的不利影响。例如相比常规口服药物，静脉注射、皮下注射药物增加了患者治疗负担，患者可能因此不方便安排旅行外出，甚至不方便进入职场，尤其是有些医疗保险可能只涵盖了特定注射部位的疗法。这些都是药物开发商在推出药物时要考虑的，最好能提供多种给药方案，以满足临床实践不同患者的需求。FcRN拮抗剂治疗中，不同患者的用药周期存在较大差异，有关用药间隔低于50天的安全性数据仍然不足，事实上，对这类药物的给药频次并没有明确推荐。gMG新药的临床实践困境并非独有，补体抑制剂、FcRN拮抗剂进入其他疾病治疗体系时也会有同样状况。因为患者的症状表现、严重程度、并发症、生活条件等差异，确实较难给出一刀切性的用药方式，只能强调个体化治疗原则。
两则病例用药的点评
病例1，65岁，男，非胸腺瘤性AChR阳性gMG患者，有糖尿病和高血压治疗史，过去3个月出现复视、上睑下垂、构音障碍和吞咽困难；予泼尼松和吡斯的明治疗，但病情仍然加重。经与患者/家属商议，开始艾加莫德治疗。因为患者不希望为了使用补体抑制剂还要接种疫苗和抗生素治疗。艾加莫德每周注射一次，在完成4周治疗时，患者MG-ADL由初始的10分降至4分，MG-QOL15r由15分降至7分。考虑患者病情控制良好，及后续要降低艾加莫德德注射频次并争取停用，为患者增加了IST。本病例即属于以艾加莫德作为桥接治疗。临床实践中对桥接治疗的选择受医疗团队习惯性做法的影响，但需遵循医生和患者共同决策的原则。
病例2，30岁，男，非胸腺瘤性AChR阳性gMG患者，自22岁出现复视和上睑下垂，后续逐渐出现构音障碍、吞咽困难及用力时呼吸困难、四肢无力等症状；曾接受吡斯的明（最大剂量360 mg/天）、泼尼松（60 mg/天）和AZA(150 mg/天)治疗，为干预疾病进展还切除了胸腺。患者已经发生过3次需住院的MG恶化，1次MG危象在ICU住了6天。这些治疗导致患者出现明显的激素不良反应，体重增加、易怒、骨质疏松症等。经与患者商议，开始雷夫利珠单抗治疗，每8周注射一次。治疗2个月后，患者的MG-ADL由初始的14分降至6分，MG-QOL15r由26分降至14分。患者是名理发师，他病情好转后急于返回工作，希望将给药频次尽可能降低。考虑患者已使用了AZA（2.5 mg/kg/d）16个月，故予以停用，开始MMF（500 mg，一天2次）。本病例说明新型药物通常需联合IST使用，考虑属于难治性gMG而选用了雷夫利珠单抗。
参考文献：
1.Gwathmey KG, et al. How should newer therapeutic agents be incorporated into the treatment of patients with myasthenia gravis? Muscle Nerve. 2024 Apr;69(4):389-396.
