王艺教授是中华医学会儿科学会分会罕见病学组组长、中国医院协会罕见病分会副主任委员，常年致力于罕见病的诊疗及推动工作。王教授以儿童神经发育障碍性疾病为研究方向，重点针对儿童期癫痫早期诊断与防治、神经保护机制与干预以及孤独症谱系障碍进行系统的临床流行病学和转化研究。在2024年2月29日“因罕相约•携手未来 中英罕见病学术研讨会”上，王艺教授发表了以《中国罕见病的筛查、诊断和治疗进展》为题的演讲，以下是她的演讲内容。

罕见病概述以及中国罕见病诊疗的发展

近十年中国罕见病发展非常迅速，这和分子遗传诊断技术水平的提升以及临床上广泛应用有很大关系。同时从政府层面、慈善基金会和病友组织层面也进行大力推动和集聚，互联网也为罕见病诊治提供了非常重要的机遇和平台。

所以，以前想要找到罕见病单病种是比较困难的，现在这样的工作已经非常便捷了——通过互联网使单病种队列和病友组织的联动达到无缝对接。

中国在罕见病领域有人口优势，当前罕见病所有单病种中心和病种队列的建立以及基于临床早筛、早诊、早治、早期干预和全面管理方面都有显著的提升。

罕见病的中国学术组织团体定义是指“新生儿发病率小于万分之一或者患病率小于万分之一或总患病人口小于14万的人群”。当前罕见病数量将近7000种，全球总共1万种左右遗传相关疾病。罕见病数量很多，中国罕见病患者超2000万人，且每年都有新增长。

在2021年末英国科学家做了一个队列研究，对罕见病进行了相关分析。从研究结果来看，中国罕见病发病集中在神经系统、头颈部、呼吸、胃肠道、消化、骨骼、心脏、皮肤、血液、免疫、内分泌、遗传代谢、外周神经肌肉病、肿瘤等领域，都是在临床上涉及多系统、多组织累积的疾病。虽然各个病种有一定差异，但数据显示近几年中国罕见病诊断所需时间大幅缩短。儿童罕见病占据罕见病领域的半壁江山。

当前国家推动罕见病有很多政策。基于此，罕见病诊疗研究也实现了跨越式发展。

2016年，中国成立了全国第一个儿科学UDP（Undiagnosed Diseases Program，诊断不明疾病项目）中心，我们向美国国立卫生研究院（NIH）学习，经过深度、集中式的研究和诊断，已有30%左右的病人在UDP中心得到了明确诊断，或通过研究发现一些相关的新致病基因和致病机制。

中国在罕见病领域系统性地做了一些工作，包括从政策端发布相关指导性文件并明确工作任务，出台了涵盖207个罕见病目录，建立中国罕见病注册系统和国家罕见病直报系统等。

罕见病临床新进展（以专病为例）

罕见病临床的筛查、诊断、治疗方面国内和国际上有了很多的新进展。

在新生儿筛查方面，我国从1981年开始开展首个苯丙酮尿症（PKU）的筛查，到后面建立了11个省市的筛查网络。到20世纪90年代起，上海市率先开始实施新生儿疾病筛查制度，国家层面在1994年颁布《中华人民共和国母婴保健法》，此后新生儿筛查进入高速发展期，不断推进建立新生儿筛查中心建立。从2002年开始，全国开展基于质谱的代谢性疾病的筛查，取得很好的效果。再到2019年有了相关专家共识和基于高通量筛查的新生儿筛查技术。

不过，总的来说，国内在罕见病领域的新生儿筛查和新生儿早期探测生物标志物研究方面和国际相比还需更加努力。

《中国新生儿筛查专家共识》中特别提到高通量测序在单基因病筛查中的作用，并强烈建议筛查65种单基因病。

国内现在开展的工作更多的是在罕见病的全表型、深度表型、跨尺度表型采集上，不单进行宏观表型和微观表型的检测和研究，同时还基于瞬时表型和长周期表型开展进一步研究。希望能够在基因组学诊断的基础上结合其他组学技术，包括代谢、蛋白质组学、免疫组学和表观遗传技术等进行推动。

我们也在探索怎么通过智能化诊断协助和支持临床诊断能力。近期上海开始建设“AI for Science”中心。前期在罕见病支持系统方面开展了一系列工作——输入并识别相关表型，每个诊室工作站通过借助实时知识库、临床最新进展为支撑，第一时间为临床医生诊疗过程中提供辅助诊断。这一工作还在持续推进，希望通过人工智能的辅助和大数据的协同，对罕见病诊治提供数字化、智能化的辅助诊断。

在药物治疗方面，从全球来说，中国还需加大研发力度。尤其针对一些创新药物、针对罕见病领域的治疗药物，中国需要向国外同行学习，大家一起努力共同推进。

当前罕见病药物研发上升速度非常快。2023年美国与中国都有很多罕见病药物获批，短短几年就有相当多的孤儿药在中国落地，实现成人和儿童的罕见病靶向药物的落地和应用。

在中国有很多罕见病，10%是可防可治的，还有90%能够进行诊断但是没有办法干预和治疗，疾病自然史研究就为这样的疾病研究打下了很好的基础。

现在很多单病种的罕见病队列研究都在开展，不同中心也在开展罕见病疾病自然史研究，目的就是希望了解罕见病疾病发展轨迹和相关进程，同时为迎接新的诊断和治疗方法的临床研究奠定基础。

疾病自然史研究分为四大类型——回顾性队列研究、双向队列研究、前瞻性队列研究、横断面研究。现在大部分中心采用的都是双向队列和前瞻性队列。

以Angelman 综合征为例，我们日日打卡，每天都在按照要求进行随访，在互联网技术的使用下这样的随访工作是能够顺利地开展的。

目前，我们基于已有的Angelman 综合征专病队列，进行深度表型测量和自然史研究，进行不同分子分型相关表型特征的刻画和分型，同时也进行深度组学研究。目前我们在多水平组学数据方面做了相关工作包括网络知识库的建设等，现在已有超过600名以上的Angelman患者进入到自然史研究队列，期待能够作为罕见病自然史研究和深度表型研究的范式来推动。

关于这一研究，前期我们针对临床表型和分子分型进行细分，对临床疾病对症治疗和不同分型的患者的临床疾病发展轨迹进行刻画，通过脑电的数据分析分类工具，帮助基层医生在临床上通过脑电鉴别和辅助性诊断难治性癫痫脑病，借助智能化方式对疾病分类和预警。

同时我们也在影像和脑网络刻画上做一系列工作，期待发现一些特异性的脑网络，为未来开展基于神经调控方面的研究奠定基础。

治疗上，Angelman综合征的进展很迅速，除了反义寡核苷酸（ASO）小分子的治疗已经上到人体实验，NH最近还支持了一个基于RNA编辑的工具开展了临床前研究，在动物阶段有很好的效果和安全性，给4000万Angelman带来了希望。

另外像法布雷病研究进展也比较快。我们医院也在开展基因治疗研究，开展基于靶向治疗的临床试验。一些药物进入到了国家医保，同时在疾病筛查方面也有应用。对于像Dravet综合征这样临床表型复杂，难治性癫痫显著的疾病，刻画它在不同年龄段中疾病发育轨迹是个问题，现在我们也在做相关研究和新药临床实验。同时对于像SMA（脊髓性肌萎缩症）这样可治性的罕见病方面，国家也推动了药物的上市和医保支付，现在在SMA领域里小分子药和ASO的药物都能快速获批进入医保，为罕见病治疗提供全流程保障。

除了上市前治疗外，我们现在也在做上市后的临床真实世界研究和相关注册登记研究，希望能够通过这样的药物上市后的实验和注册研究，评估安全性和疗效，发现它的指向疗效相关的生物标志物，同时可以评价成本效果。

SMA成立了全国联盟，有60多家单位参加，均由多学科团队来开展。上市后的临床研究在剂量探索以及新型基因治疗、替代治疗临床实验也逐渐展开。现在有至少3—5个团队在开展SMA基因替代治疗的me—better的IND的研究。

DMD（杜氏肌营养不良）是儿科罕见病里面很重要的罕见病，研究进展也很迅速。从对这个疾病的认识到分子药物的治疗再到临床试验开展和推动都和国际保持同步水平。对治疗有效的药物证据出现后，很快就会进入到审评阶段。

罕见病研究新技术

当前针对罕见病研究，我们也关注很多新技术。希望能够通过一些技术应用发现与罕见病相关的功能验证方法和手段。

我们医院正在做G蛋白偶联受体相关的新技术应用，希望通过一大类膜蛋白受体上的筛查，能高效地在功能识别、应用以及相关验证上有拓展。

同时有一些新的诊断技术，尤其是针对全外显子测序阴性的病人，可以进行一些特殊的诊断，包括数据挖掘、相关组学技术的应用。临床上外显子测序的阳性率大概在50%左右，也就是说很多疾病还没有得到诊断。这些技术也能是对发现更多疾病和相关机制提供新的助力。

基于人源的诱导多能干细胞（iPSC）库建设正在推动，希望通过基于iPSC的研究能够对相关疾病机制和靶向或者生物标志物的研发以及基因编辑和基因替代治疗的体外实验开展研究，缩短临床转化研究的周期。

总的来说，作为临床医生，我们要促进罕见病在临床实践中应用闭环的建立。首先需要发现罕见病，进行相关的基因诊断，同时也要在机制、功能验证上明确致病性和致病机制，同时发现相关的治疗靶点和生物标志物。最终发现新的药物和技术，在临床上开展临床试验。在药物上市后，再开展上市后的真实世界研究以及基于大数据、大样本研究后的精准治疗。这是一个系统性的工程。期待通过大家的努力能够在罕见病从筛到诊、治、管理、研究的方向，推动罕见病的发展。

    整理/夏欣怡