允许NICE评估委员会对难以产生证据的儿科疾病和罕见疾病进行评价，在考虑不确定性时需要给予更大的灵活性；对高新特殊技术（HST）计划采用更明确的原则和路线标准。
当前，NICE正面临来自药企、政府和患者协会的压力，希望通过更新创新评价方法，以适应快速和公平地纳入一些针对有死亡风险的严重疾病的治疗方法。NICE对疾病严重程度、不确定性、信息的价值、评价方法等方面的认识进展，对我国未来新药市场准入和评价均有不少借鉴意义。本文对此做简要分析——
01引入疾病严重度并分档
NICE沿用的生命终末期概念曾在药物经济学评价中给予较高的ICER（增量成本效果比）阈值。采用效益调整系数或权重系数（modifier）,每QALY的成本可以提高到50000英镑（或欧元）。2009年开始，NICE引入疾病严重度来替代生命终末期。这些改变分为重要的临床更新、适度的更新和有限的更新三个档次。
重要的临床更新
疾病严重程度调整的设计意图与生命终末期的调整相比，涉及机会成本问题。其中，最重要的临床方面的更新是疾病严重程度的测量方法。以前，NICE传统的ICER阈值的计算是基于每QALY为20000~30000英镑,只有在很低的不确定性的特殊情况下才采用每QALY为30000英镑的成本效果阈值。因此，20000欧元应视为QALY权重较好的基准起始点。
根据过去的经验性研究，20000~30000英镑的阈值对英国的NHS（英国国家医疗服务体系）基金预算来讲还是偏高。相反，每QALY为13000英镑比较恰当，反映了NHS的机会成本，可提供NHS预算的最大健康效益，当然，这也是一个经验的估计。
从辩证的观点来看，有些药物在使用较高的每QALY为30000英镑（或欧元）的阈值作为成本效果分析的评价标准时显然偏高，超过了代表机会成本的ICER阈值。尽管其可使有些患者获益，但也会影响部分患者没有机会接受其他基本药物的治疗，降低了整个人群的健康，使得有些成本效果不经济的治疗药物只有少数人获益。反之，有些创新药物（如细胞基因疗法）即使采用每QALY为30000英镑（或欧元）的较高阈值，仍有可能会低估新药的价值。因此，需要重新调整效益权重系数。
新的HTA方法引入严重疾病的权重系数，在进行临床试验比较时，可使用两组QALY相差的绝对值或QALY相差百分比来量化疾病的严重程度，并采用“机会成本中性”原则，将不同的权重重新分配给不同的疾病。
对于疾病严重程度的调整系数，其算法是：绝对QALY值相差在12~18区间或QALY相落差比例在0.85和0.95范围内，使用1.2的效益调整系数。当绝对QALY值相差≥18或QALY值相差比例≥0.95时，则使用1.7的效益调整系数。上述两种情况如果换算到成本效果阈值,大约分别为每QALY36000英镑（或欧元）和每QALY50000英镑（或欧元）。
适度更新的指标
此外，适度更新的指标有：1.有关健康不平等问题。考虑减少健康不平等是否可以作为一种调整因素，还需要进一步考虑如何定义和实现。2.高新技术价值调整因素。HST计划将继续应用效益调节因素的大小。3.其他潜在的调节因素。包括潜在的创新改进剂型的引入、效益大小、治疗可能性、稀缺性、年龄和不确定性等。疾病严重程度的定义或QALY的权重会影响到NHS预算成本的大小。
总之，NICE认为，尽管上述这些计算方法只是在卫生技术评估时会应用到，但如“机会成本中性”原则以及与以前终末期生命的调整系数相比，均缺乏实证依据，很难说疾病严重程度所用的调整系数设计是“基于证据的”。此外，采用新的疾病严重程度的调整系数时，对成本效果的阈值会有影响。每当调整时会有利于设定更高的成本效果阈值，允许更昂贵的技术被应用和补偿。在有限的医保基金预算条件下，有可能引起健康的不平等，这些问题均值得重视。
02临床试验评价更大灵活度
临床试验评价方面，则继续强调发挥随机对照双盲试验证据的基础作用，且仍然偏爱开展随机对照试验。在NICE更新的方法手册中，RWE（Real World Evidence，真实世界数据）生成标准的指导建立了一个新的“真实世界证据框架”，指导获取和使用更多的真实世界证据。当证据生成特别困难时，如在罕见病、儿童疾病和“创新和复杂的技术”情况下，NICE可通过接受更大的不确定性以提供更大的灵活性。此外，在收集成本数据时，无关的医疗成本应该剔除。
在一个没有对照参考的临床病例疗效研究中，要去除NHS已经提供的基础医疗费用，这些费用可能是昂贵的，也可能被认为不具有成本效果。当开展多种试验比较时，应该有适当的设计和分析，包括相关的参照药物组，使用随机的分配及适当的临床终点，并招募所有相关患者。
03信息价值预估应对不确定性
以前，NICE评价方法指南并没有要求估计信息的价值。在收集证据时，不确定性是一个不可避免的挑战。而信息的不确定性又是影响到决策的关键因素。在应用到罕见病、儿童疾病和创新及复杂技术研究时，要特别关注临床证据的不确定性。
NICE以前曾提出，对“提供巨大效益的技术”可以允许有更大的不确定性。目前认为这是不合理的。如果没有明确的定义，药企可能很容易声称自己的技术是个例外。对完美信息的预期价值（expected value of perfect information,EVPI）应该予以重视。EVPI与其他VOI方法，如部分完美信息的期望值（EVPPI）和样本信息的期望值，将有助于做出决策。NICE曾提出，要求对EVPI进行估计，遗憾的是，这一提议在后阶段被放弃。完美信息的总体预期价值的计算已成为一种常规要求，即使在没有额外证据的情况下进行决策也是合理的。
NICE的完美信息的预期价值对英国癌症药物基金或新创新药物基金的药品遴选是有帮助的。因为原有的药品管理准入计划不足以解决临床证据的不确定性。通过创新药物基金，类似于肿瘤药物基金，管理准入计划可以快速了解哪些可能是有价值的药物。同时进一步收集数据，以解决其价值的不确定性。在上市阶段，需要企业开展适宜的临床试验设计提供成本效果分析及产品的治疗价值，而不是简单地通过收集附加的许可证材料。
药物经济学评价报告与信息价值的分析报告往往同时进行，对经济学评价报告的内容提出具体的信息要求。最近，Kunst等ISPOR的信息价值专家工作组发表了《综合卫生经济评价报告标准-信息价值(CHEERS-VOI)》的报告，对其中26个条目清单中的部分条目进行阐述和解释，可供药物经济学研究者参考，如研究的人群、贴现率、研究设计、模型的合理性、分析和假设、不确定性的特征、完美信息的预期价值估计方法、证据基础等。信息的价值进一步推动了卫生技术评估的发展。
小结
总的来说，NICE对卫生技术评估方法的更新相对比较温和。但在疾病严重程度、健康不平等性、贴现率、排除不相关的医疗保健成本和信息价值方面，还是有明显的内容调整。 NICE认为，在药物经济学评价中成本和效果的贴现率方面，可以保留目前3.5%的参考贴现率。但在某些情况下，比如有证据支持个案的参考贴现率，可以降低为1.5%。然而，这种变化会增加很多高价格的技术得到批准的机会。因此，在探讨成本效果的阈值时，同时要考虑抵销贴现率下调的影响。NICE提倡，在所有卫生技术评估方案评价中，采用单一的、一致性的方法进行成本比较分析。 同时，NICE扩大了最小成本分析的应用。它是用在所有卫生技术评估中以成本比较分析来替代成本效果（效用）分析的方法。建议只有在严格考虑所有重要临床结果的等效性或非劣效性之后，才使用最小成本分析的方法。同时，NICE也将扩大各种成本结果分析的方法在常规评价指南中的运用。 笔者认为，药物经济学涉及不同的利益相关方，也包括患者和社会公众等，很多评价方法需要他们的参与。英国NICE认为每QALY 13000英镑的阈值与国家卫生服务体系的机会成本相当，这个标准对于建立我国医保药物价格谈判的阈值是有参考价值的。
创新药增量QALY领域PK
在药物经济学评价中，特别要注意获得QALY（质量调整生命年）的绝对值。
随着新药的不断发展，人类和患者个人的健康有了很大改善。据Shafrin报道，美国在2011-2021年的十年间，已有483个创新药物获批，平均每年44个。其中，52.2%的新药（252个）发表了有关成本效果分析的报告。这些新药与标准疗法相比，平均可以增加1.04QALY。
但不同领域的新药之间存在很大差异。例如，13个呼吸系统和7个眼科的新药获得的健康效益较高，分别为1.47QALY和1.41QALY；而麻醉药和泌尿系统药物获得的QALY值最低，为0.031QALY；7个细胞和基因疗法的平均获益最高，为4.13QALY，是245个非细胞和基因疗法平均水平（0.96 QALY）的4倍；在增量成本效果比值最高的20个药物中，肿瘤药物占据了一半。
现将各个药物与标准疗法比较的增量QALY值列于下表。从中可以看到，不同抗肿瘤药物获得的临床价值是不同的，基本上在3~14个增量QALY值范围内。
（胡善联：复旦大学公共卫生学院教授）
