长期以来，重度地中海贫血患者只能依靠输血、长期使用除铁剂，但长此以往，铁会越来越多地沉积在肝、脾等器官内，进而引起这些器官功能衰竭而导致死亡。随着基因治疗的发展，地中海贫血或将被这一新技术攻克。

随着基因治疗的发展，越来越多疾病能被治愈，尤其是基因突变引起的疾病，往往最难以治疗。而在基因疗法的蓬勃发展下，越来越多由基因遗传引起的疾病被攻克。今天我们就来讲述一种即将被基因疗法攻克的疾病——地中海贫血（Thalassemia）。

什么是地中海贫血？

地中海贫血又被称为珠蛋白生成障碍性贫血，是一种由于DNA突变引起的单一基因遗传性的血液疾病，该疾病是因为血红蛋白基因异常而产生不正常的血红蛋白而导致的贫血；这种遗传疾病在地中海沿、非洲、中东、东南亚和我国许多地区都十分常见。

血红蛋白分子由 α 和 β 链组成，地中海贫血的患者血红蛋白分子的这两条链会受突变影响，从而导致 α-地中海贫血（也叫甲型地中海贫血）或 β-地中海贫血也叫乙型地中海贫血）。

α地中海贫血的患者会在HBA1、HBA2这两个基因发生异常（α链异常）。β地中海贫血的患者则是在第11号染色体上的HBB基因发生突变（β链异常）。根据地中海贫血的严重程度，有可以分成轻型、中型和重型三种。

地中海贫血有哪些类型？

1.轻型地中海贫血：此类地中海贫血无需输血，轻型地中海贫血没有任何临床症状，跟普通人没有区别，很多人不经检查都不知道自己是地贫基因携带者。

2.中型地中海贫血：中型地中海贫血又称为中间型地贫，也被称为非输血依赖型(NTDT, non-transfusion-dependent thalassemia)。会有不同程度的贫血、浑身疲乏无力、肝脾肿大以及轻度黄疸症状，应急或服用一些药物后，会出现急性溶血加重贫血甚至导致溶血危象，容易产生生命危险。在需要输血如发生感染，怀孕或手术等可能导致贫血等情况时，往往同时需要输血治疗。

3.重型地中海贫血：重型地中海贫血地贫是较为严重的一类。重型又被称为输血依赖型(TDT, transfusion-dependent thalassemia)，该病人需要终生输血维持生命。重度α地贫胎儿一般在胎儿期间就出现水肿综合征，可能发生胎死宫内，或在出生后马上死亡。重度β地贫患儿出生时没有任何症状，但在出生后3-6个月开始出现逐渐加重的贫血，需要终生输血维持生命。随着年龄的增长，还会出现眼距变宽、鼻梁扁平等面容改变，通常难以成年。

一直以来，为了维持生命，重度地贫患者只能依靠输血、长期使用除铁剂，但长此以往，铁会越来越多地沉积在肝、脾等器官内，进而引起这些器官功能衰竭而导致死亡。在过去，骨髓移植是目前唯一可以治愈重度β地贫的方法，但骨髓移植费用昂贵，配型极其困难，又往往产生不同的移植后排斥的问题，仅有少部分患者能获得移植并成功，如果可以将自体造血干细胞经基因校正后回输到患者体内，则可以解决造血干细胞来源不足及配型困难的问题。

首款β-地中海贫血基因疗法获批

基于这一思想，美国Bluebird生物技术公司研发的基因治疗药物zynteglo于2019年5月获欧盟批准上市，用于治疗β-地中海贫血。Zynteglo属于一次性离体LVV基因疗法，通过将β珠蛋白基因（βa-T87Q-珠蛋白基因）的修饰形式的功能拷贝添加到患者自身的造血（血液）干细胞中，产生修饰的功能性成人血红蛋白（HbAT87Q），进而达到降低患者输血需求的目的。由于Zynteglo在美国定价高达280万美元，因此也被成为“史上最贵药”。

至此，尽管价格昂贵，世界上终于有了可以攻克地中海贫血的方法，这一方法拉开了地中海贫血治疗的序幕。笔者将在下一期为读者解读轰轰烈烈的地中海贫血基因治疗的各项临床研究与结果。

参考材料：

1.美国FDA关于基因治疗药物zynteglo相关资料：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/zynteglo

2. 黄云虹, 刘晓, 赵晨阳, 等.  β地中海贫血基因治疗药物临床试验设计探讨 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(11) : 697-700. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20221012-00296.