罕见病药物（孤儿药）的定价和补偿是一个棘手的问题。在医疗保险基金有限的情况下，优化孤儿药的报销是全球面临的挑战。目前的共识是，建立符合一个国家国情的孤儿药政策十分必要，可以帮助增加孤儿药遴选的透明度、一致性和可及性。同时，有利于促进医保、医疗、医药各部门之间的合作。本文就不同国家对孤儿药的价值判断以及运用价值-价格分析法支持孤儿药定价决策的做法进行分析。

孤儿药定价之难

根据英国全球定价创新咨询公司预计，2026年孤儿药将位列各大类处方药销售的第五位，占全球药物管线的三分之一。2022年，全球开展了1220个创新技术和药品临床试验。其中，最贵的一次性基因疗法用于治疗18岁及以上B型血友病患者的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec），一针药高达350万美元。

评价孤儿药的困难在于难以开展常规的临床随机对照双盲试验。一是没有标准的参照治疗方法或缺乏适宜的参照物；二是只有少量临床病例的证据；三是由于证据有不确定性，难以评价它们的附加效益，尤其是长期效果；四是预测新孤儿药的价格很难，因而对孤儿药的定价也十分困难。

价值判断同中有异

目前的趋势是，采用以多维度决策分析为主的评价方法。一般来说，孤儿药的价值判断可从以下五个方面考虑：1.疾病的负担，包括罕见病发病率、患病率、死亡率的流行病学负担及患者和家庭的经济负担；2.孤儿药产品的特性；3.临床试验的设计；4.临床治疗后的获益；5.其他方面。

上述5个方面可以看作是不同的属性，用于多维度决策分析方法测定孤儿药的价值分值。在上述价值分析框架下，德国、法国、英国的不同支付者和卫生服务提供者对影响罕见病药物价值有不同看法（见表1）。结果显示，德国倾向于注重疾病负担和临床治疗的效益，法国除重视临床效益外，还特别强调孤儿药的特性和临床试验的设计。英国也比较重视试验设计和临床效益两个因素，这可能与英国国家临床优化研究院（National Institute for Clinical Excellence，简称NICE）的工作职能有关。

英国曾在2015-2022年对20项高新技术进行过评价，其中包括孤儿药。主要考虑的因素有:未被满足的需要、疾病的负担、长期的治疗效果、患者的特点、采用转移概率开展模型法的间接比较。采用的研究方法有疾病自然史研究、观察性研究、回顾性病史审阅研究和病例登记研究。

总的来说，孤儿药从批准到上市最快的是美国（大约8周）。欧洲国家中，德国最快，大约用时24~28周。法国、意大利、西班牙三国需要较长时间，尤其是孤儿药的评审，如西班牙需要83周。

现有方法局限性

英国全球定价创新咨询公司报道了8个孤儿药类似物医保补偿价格在英、德、法三国之间的比较。尽管三个国家的价格有差异，但不同药物之间的价格趋势还是比较一致的（见表2）。

一项针对上述8种孤儿药物补偿的治疗成本与价值分值进行线性回归分析和Kappa一致性检验的结果显示，治疗药物的价格和价值呈现高度相关。这种价值-价格分析方法可用于罕见病新药的价格预测，支持孤儿药的定价决策。

2018年，FDA批准了用于治疗X-连锁低磷性血症佝偻病（XLH）的布罗索尤单抗药物burosumab（商品名Crysvita），以该药来检验各国线性回归的理论价格与真实价格的比较。英国的R2值为0.67，理论价格为264027美元，而实际价格为274167美元,相差4个百分点。德国的R2值为0.63，预测结果相差5%（208574美元VS 220155美元）。法国市场的价格和价值的相关性最强，R2=0.94，预测价格与真实价格之间的差别只有3%（227066美元VS 274167美元），具有较大的准确性。说明在缺乏参照物的情况下，价值-价格的分析方法可用来预测罕见病新药的预期价格，其精确度在±5%范围内。

有业内人士认为，尽管价值-价格分析方法可预测新药的价格，但这种线性回归的公式是建立在已有上市孤儿药数据的基础上，可供药企定价时参考，仍不能作为满足合理价格谈判的测算要求。

聚焦各国孤儿药评价研究进阶

孤儿药的研究多见于美国及欧洲国家。不同国家对孤儿药研究的重视程度与国家有无立法、是否重视价值评估和决策是否需要提供临床证据和附加效益等因素有关。

美国对罕见病的定义是：发生少于20万患者的疾病为罕见病。而欧洲药物管理局（EMA）则定义罕见病的患病率要小于万分之五。对孤儿药评价时，特别要注意其带来的效益与财务风险之间的平衡。而且上市后需要收集真实世界的证据，进一步提供临床依据，需要患者及临床医师的配合。

以加拿大为例，其卫生体系高度分散，各省之间的预算和重点优先的健康问题不同。2010年，加拿大建立了全加拿大药品联盟，开展各省联盟药品采购，增加谈判的力量，从而获得更多的降价幅度。2002-2022年的20年间，加拿大建立了孤儿药的特殊基金，成功地在该国范围内促进合作，开展孤儿药的价格谈判，迄今已有155个孤儿药被批准上市。有的药物即使没有满足卫生技术评估（HTA）成本效果评价的建议，仍被列入报销目录中。

苏格兰HTA组织在2012年-2022年的10年间，共开展301项卫生技术评估，其中开展孤儿药卫生技术评估的有126个（占41.9%），被推荐补偿的孤儿药有73个（58%），不推荐的孤儿药有53个（42%）。

埃及也同样面临着孤儿药评价中不能满足传统的成本效果的阈值标准，从而不能得到医保的补偿，降低了药物的可及性。为此，埃及应用了一种有差异的阈值评价孤儿药的方法。即采用多维度决策分析，建立六大指标及权重：1.疾病严重程度（权重0.386）;2.稀有性（(0.242）;3.预算影响（0.161）;4.资料的稳健性（0.102）;5.患者年龄（0.064）;6.社会影响（0.046）。用上述创建的多维度决策分析工具可以获得每个孤儿药的评分值，并将它作为成本效果阈值的乘数，由此增大成本效果的阈值，提高孤儿药的可及性。

胡善联（复旦大学公共卫生学院教授）