罕见病信息网

首页 >资讯

从GALA队列研究看ALGS患者的疾病早期管理与长期临床事件风险的降低

发布时间：2023/09/27

诸如Alagille综合征（ALGS）这类罕见疾病，由于研究经费有限且以往单个中心能够维持随访的患者人数较少，往往无法得到充分研究。由于缺乏大型国际研究，同时ALGS患者的临床表现存在显著差异，并且缺乏基因型与临床表型的相关性，阻碍了ALGS自然史的研究以及预测疾病严重程度和预后标志物的发现。目前，能否通过药物治疗对风险因素进行早期控制，从而降低长期事件的发生风险也成为临床医生密切关注的问题。

全球Alagille联盟（GALA）国际大型ALGS儿童肝病自然史队列研究的发表，不仅为临床实践提供了丰富的信息，也为未来研究工作方向提供了参考依据。

ALGS与GALA研究

ALGS是一类常染色体显性遗传的肝内胆汁淤积性肝病，累及多器官，可导致终末期肝病和死亡，死亡率高，患者自肝生存率低。ALGS的临床病程存在非常大的差异，对于其肝病进展的预测因子相关研究有限。既往研究数据主要来自三级以上中心，缺乏大规模的真实世界证据1。

GALA研究成立于2018年，是一项全球倡议的研究，旨在为患有ALGS的儿童和年轻人创建临床、遗传和实验室数据的国际数据库，同时阐明当代国际ALGS患者队列中肝脏疾病的自然史2。GALA研究的科学委员会 (Scientific Committee)由国际公认的儿科遗传性肝病领域的专家组成，目前参与该国际研究的研究医生来自全球29个国家的67个儿童中心，包括100多名内科医生、外科医生、科学家和研究协调员。通过该研究分析全球ALGS儿童的数据以克服ALGS研究的局限性。其中，复旦大学附属儿科医院王建设教授作为科学委员会的成员之一主要参与了该研究分析。

GALA科学委员会成员

ALGS的自然病史与临床预后

GALA研究共纳了1997年至2019年间出生的1433名经临床或基因证实ALGS诊断的儿科患者，这是迄今为止规模最大、地域范围最广的ALGS儿科患者队列。研究对ALGS患者“真实世界”的自然史进行了探索，包括自体肝脏的存活率（NLS）、无事件存活率（EFS）、可预测长期肝脏结局的潜在血清生物标志物，并描述肝移植后的患者和移植物的存活率。

GALA自然病史研究结论概览

这项研究报告了ALGS患者既往未被认识到的重大肝脏疾病负担。在任何特定时间，95%存在肝脏受累，85%发生新生儿胆汁淤积，24%患有黄色瘤。研究结果显示，在5岁、10岁和18岁时，ALGS患者的NLS分别为66.8%、54.4%和40.3%。同时ALGS患者具有较高的肝脏相关不良事件发生率，到10岁和18岁时，51.5%和66.0%的ALGS患者经历了至少一次与肝脏相关的不良事件（包括具有临床证据的门静脉高压、移植或死亡）。

ALGS患者肝脏相关事件累计发生率

ALGS肝脏结局的预测因素

ALGS患儿的最终预后取决于肝脏和心脏疾病的严重程度。GALA研究在评估ALGS患者自然病史的同时，也对患者肝脏结局的影响因素进行了评估。ALGS患者由于胆管受损或缺陷导致正常胆汁酸肠肝循环受到影响，肝内胆汁淤积加重，通过多种通路导致患者肝损伤。ALGS患者的生化特征反映了胆道损伤和胆汁淤积。胆汁淤积的标志物，如血清胆汁酸、胆红素、胆固醇、GGT和碱性磷酸酶通常显著升高，往往比肝细胞损伤的标志物（丙氨酸和天冬氨酸转氨酶）升高更显著。确定一种可获得且具有成本效益的血清生物标志物，有助于临床诊疗对ALGS患者进行风险分层，并指导有效的卫生资源分配和及时转诊进行挽救性肝移植治疗。

新生儿期是否发生胆汁淤积

与未发生新生儿胆汁淤积的ALGS患者相比，在新生儿期发生胆汁淤积的ALGS患者10岁和18岁时的总生存率显著更低（p<0.001），这些患者的胆管缺乏和肝纤维化病理特征随着年龄增长而显著增加。

是否由于误诊而进行了手术治疗

由于生化、组织学和影像学特征的显著重叠，ALGS经常被误诊为胆道闭锁。治疗胆道闭锁的Kasai手术具有时间敏感性，在60天龄内进行手术可改善胆道闭锁患者的临床结局。ALGS患者如因误诊而经历了Kasai手术，则可能导致患者的预后更差，GALA研究数据显示：接受了Kasai手术治疗的ALGS患者，自肝生存率显著降低。

ALGS患者(n=74)接受Kasai治疗与否的自肝生存率对比

血清胆红素和胆汁酸

总胆红素（TB）等生化指标与ALGS患者发生肝移植或死亡显著相关。如早期（6-12月龄）TB水平可预测患者长期肝脏结局。与TB水平≥5.0mg/dL者相比，TB水平<5.0mg/dL的患儿在18岁时具有更高的NLS，79.0%的患儿自肝存活进入成年期。而TB水平在5.0-10.0mg/dl及≥10.0mg/dL的患儿18岁时NLS分别为31.6%和18.2%（p<0.001)。

>6个月且≤12个月时中位TB水平与NLS的关系

在进一步拓展分析中得出：当对ALGS患者随访期间所有测量过的血清胆汁酸（sBA）和TB进行分析时，sBA和TB之间存在中度正相关（Pearson相关=0.47,p<0.001）。此外，sBA阈值与NLS具有相关性。以102 μmol/L为切点，患者前三年随访的中位sBA与NLS结局的关系如下图。图A）全部患者，图B）在胆红素趋势分类良好（维持在低、中水平或出现下降）的患者中。

ALGS患儿是否在新生儿期发生了胆汁淤积，是否由于被误诊为胆道闭锁而接受了不适宜的手术治疗，以及早期血清胆红素水平、胆汁酸水平均可视为重要的疾病预后参考因素。

尽早干预，实现远期结局获益

ALGS相关肝病既往无特殊治疗方案，药物治疗以对症支持治疗为主，然而传统方案往往效果不佳，即使侵入性手术治疗也不足以避免患者最终需要接受肝移植。与传统治疗方案相比，药理性抑制肠肝循环缓解肝内胆汁淤积负担成为治疗ALGS的重要靶标。氯马昔巴特（Maralixibat）是一种回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，可阻断胆汁酸的肠肝循环。

Maralixibat的作用机制

IBAT抑制剂降低血清胆汁酸、缓解瘙痒，降低远期肝脏事件风险

其注册研究数据显示，Maralixibat可长期维持血清胆汁酸（sBA）降低，84%的患者在首年治疗中获得了具有临床意义的瘙痒改善（ItchRO[obs]≥1 分）。此外，一项真实世界证据将Maralixibat治疗的患者数据与GALA自然病史研究队列进行了匹配并进行对照分析。结果显示：6年Maralixibat治疗可降低70%临床事件发生风险（包括行胆汁转流手术、发生失代偿事件、肝移植或死亡）。

治疗队列与GALA自然病史队列的6年无事件生存对照分析

TB、sBA水平及瘙痒已缓解程度是重要的危险预测因素

进一步关于Maralixibat治疗后各项风险因素与长期临床结局相关性分析显示：治疗第48周时的TB、sBA水平及瘙痒评分（ItchRO[Obs]）的改善程度等是无事件生存（EFS，事件包括：进行胆汁转流手术、发生失代偿事件、肝移植或死亡）的显著预测标志物。治疗第48周时，与TB≥6.5mg/dL的患者相比，TB<6.5mg/dL的患者4年EFS显著更高（90% vs 43%，p<0.0001）；与sBA≥200µmol/L的患者相比，BA<200µmol/L的患者4年EFS显著更高（85% vs 49%，p=0.001）；而自基线治疗至第48周ItchRO(Obs)降低>1分的患者4年EFS显著高于评分降低≤1分的患者（88% vs 57%，P=0.0046），同时瘙痒评分降低与患儿及其家庭的生活质量改善显著相关。研究数据进一步显示，在随访初期患者能够通过治疗而满足的预测条件越多，远期无事件生存率的提高越显著。满足≥2个更优EFS的预测因素可使6年EFS从31%提高到88%。