罕见病信息网

首页 >资讯

基因疗法已走出“黑暗时期”，即将步入高速发展期

发布时间：2023/09/20

在 1972 年一篇具有里程碑意义的论文中^[1]，医生 Theodore Friedmann 和生物化学家 Richard Roblin 描述了通过操纵 DNA 来帮助人类治疗遗传疾病的美好未来，但他们警告说，在对机体细胞的分子遗传学过程、遗传与疾病间的复杂关系以及基因治疗的潜在副作用有更深入的了解之前，应禁止开展基因治疗临床研究。

在接下来的几年里，科学家们开始攻克上述障碍，并在 1990 年取得了重大突破，一名患有严重联合免疫缺陷病的 4 岁女孩在基因治疗临床试验中得到成功治愈^[2]，这激发了人们对基因治疗的狂热，基因治疗迎来了一个火热的十年。

但这一早期成就的余辉是短暂的，因为在随后针对其它疾病的临床研究中遇到了一些列令人头疼的技术挑战，例如：

要保证基因治疗载体的有效靶向性与高效转导率；确保进入机体的治疗基因在发挥有效治疗的前提下，不对细胞中其它正常基因的运作产生有害干扰；确保基因治疗载体的免疫毒性足够低，不会引发严重的副作用。

尽管存在这些挑战，科学家们还是取得了不少的进展，但不幸的是，在 1999 年，一名 18 岁的试验参与者在接受一剂针对鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症的基因治疗药物后不久死于肝功能衰竭，这场悲剧对整个基因治疗领域带来了强烈冲击，在这之后，基因治疗进入了“黑暗时期”^[3]，致使上世纪 90 年代及 21 世纪第一个十年，全球临床试验数量及增长处于较低水平。尽管在 2003 年，腺病毒载体基因治疗药物今又生（Gendicine）在中国获批上市，中国成为第一个批准基因治疗药物上市的国家。然而，鉴于基因治疗药物安全性问题，此时，美国和欧洲监管机构对基因治疗临床试验的态度要保守得多^[4]。

图 1：数据来源：GlobalData 数据库

欣慰的是，在过去的 10 年间，人们在基因治疗领域的不懈努力开始得到显著回报，过去 10 年间近 40 款基因治疗药物先后获批上市。2012 年，UniQure 研发的 AAV 基因治疗药物 Glybera 被欧洲药物管理局批准用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，标志着基因治疗的梦想“照进了现实”。

在随后的几年里，临床试验启动显著增加，从 2013 年到 2018 年每年都在创纪录的增加。基因治疗临床试验启动的最大增长出现在 2017-2018 年期间，因 2017 年 8 月，FDA 批准上市了美国第一个细胞基因治疗药物，即诺华的 Kymriah，Kymriah 是一款基于慢病毒载体体外基因治疗药物，是全球首款获批上市的 CAR-T 基因疗法，标志着以 CAR-T 为代表的细胞基因治疗技术开始正式应用到癌症治疗，同年 12 月，FDA 批准了美国第一个体内基因治疗药物 Luxturna。这显然增强了人们对基因治疗的信心。2019 年，FDA 批准了用于治疗 SMA 的体内基因治疗药物 Zolgensma，Zolgensma 在 2021 年的销售额为 13.52 亿美元，2022 年前三季度 Zolgensma 的总营收 10.6 亿美元，同比增长 10%，这标志着基因治疗在商业上的巨大成功。

自 2009 年以来，2020 年的基因治疗临床试验新增数首次下降，这种下降主要归因于 Covid-19 大流行对临床试验的不利影响^[4]。目前，国内的基因治疗临床数量高于欧洲总和，仅次于美国，其增速位列全球第一，国内基因治疗临床试验针对的病症与国外整体上一致，除了针对癌症与无药可治的多种罕见病外，也有不少针对其它病（例如心脑血管疾病、糖尿病、艾滋病等等）的临床试验。

2022 年，全球新获批上市 7 款基因疗法，包括 5 款体内基因治疗药物与 2 款体外基因治疗药物，其详细信息见下图。FDA 曾在多个场合表示，他们预计到 2025 年，每年将批准 10 至 20 种细胞基因疗法。

图 2：2022 年新获批上市 7 款基因疗法

据不完全统计，今年已有至少4款基因治疗药物获批上市相关报道如下：

（1）驯鹿生物/信达生物CAR-T产品「伊基奥仑赛注射液」获批上市

（2）首款杜氏肌营养不良AAV基因疗法获批上市，定价320万美元

（3）又一款AAV基因疗法获FDA批准上市，定价290万美元

（4）首款可重复给药的局部外用基因疗法获FDA批准上市

如上所述，基因治疗行业经历了高潮和低谷，期间尽管有不少研究人员将目光投向非病毒载体，但目前病毒载体仍然是基因治疗的首选。在自然界中，病毒是“狡猾”的细胞劫持者，它们高效转导进入细胞并“欺骗”宿主复制自身基因的能力也使它们成为基因治疗的理想载体。有专家指出，经过数百万年的进化，病毒比非病毒基因治疗载体（例如人工纳米颗粒）具有强大的优势^[3]。

尽管病毒载体在基因递送效率上有优势，但其生产工艺复杂度高及工艺规模化放大方面的挑战是制约其商业化的一个重要瓶颈之一，近些年，病毒载体规模化生产及质控等方面的突破促进了基因治疗的产业化发展。目前，随着悬浮培养工艺逐步成熟，开始替代部分贴壁培养体系，提供更高的整体产量和更优的可放大性。

目前，全世界有数百项基于病毒载体的基因疗法临床试验项目，其中大约一半使用 AAV 载体，AAV 载体是一种经过充分研究的小型病毒，不会引起人类疾病，可以特异性靶向多种组织，并且在大多数临床情况下仅触发轻微的免疫反应，使它们成为既安全又高效的基因治疗载体。去年获批上市的基因疗法中，AAV 基因疗法占比超过 40%。有调研报告显示，AAV 基因治疗临床试验在过去几年处于高速增长状态，1998 至 2007 年，公开进行的 AAV 基因治疗临床试验只有 22 项，而在 2018 年至 2022 年 6 月的 4 年半间这一数量翻了数倍，临床试验达到 120 项（如下图所示）。这些试验中至少 22 项临床试验已进入临床 3 期，这预示着未来的几年内会越来越多的 AAV 基因治疗药物面世^[5]。

图 3：不同时期 AAV 基因治疗临床试验注册数量

越来越多的基因治疗临床数据出炉及其商业化的成功案例，促进了资本对此领域的青睐，据 Frost & Sullivan 数据，2016 年，全球基因治疗市场规模仅约为 0.5 亿美元，截止 2020 年其规模已增至约 20.8 亿美元，五年年均复合增长率达到 153.3%，鉴于对业界对未来全球新药市场快速发展的信心，预计到 2025 年全球基因治疗市场规模将超过 300 亿美元，2020-2025 年 CAGR 高达 71.2%。