近日，Homology Medicines宣布了基因编辑候选药物HMI-103在1期临床试验PheEDIT中首批剂量组的初步临床数据，用于评估经典性苯丙酮尿症（PKU）的中重度成人患者中的临床应用。

PKU是由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变引起的一种罕见的遗传性疾病。该基因导致苯丙氨酸（PA）转变为酪氨酸的途径中所需的PAH分解，使PA及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。由于没有分解PA所需的酶，因此当 PKU 患者食用含蛋白质的食物或者阿斯巴甜（人造甜味剂）时，就会发生严重的健康问题。目前，PKU临床治疗方法主要包括严格控制饮食并予氨基酸补充剂，成人PKU患者需终身接受护理，且目前临床尚无完全治愈的案例。根据美国北大联盟的数据显示，美国有近16500人受其影响，每年诊断出约350名PKU新生儿，全球约50000人患病。因此，HMI-103临床试验带来的积极数据将是PKU治疗的一大突破。

HMI-103是一种针对PKU的一次性基因疗法候选药物，利用人体同源重组的自然DNA修复过程，把具功能的PAH基因和肝脏特异性启动子整合到基因组代替致病基因，利用所有转导的肝细胞中的游离体最大限度地增加PAH的表达。

在PheEDIT的1期剂量递增试验中，HMI-103通过一次性静脉注射输注给药，剂量为6×1013vg/kg。截至2023年7月26日的数据显示，HMI-103在一共三个患者中总体的耐受性普遍良好，无严重不良事件，在结合T细胞抑制剂他克莫司联合皮质类固醇的预防性免疫抑制方案期间，所有患者的肝功能检查均保持在正常范围内，有两名患者的血浆苯丙氨酸（Phe）显著降低。

患者1的血浆Phe降低至<360μmol/L，该数值低于美国医学遗传学与基因组学学院（ACMG）的PKU治疗指南阈值，且予膳食蛋白补充后给药的31周内大部分Phe水平仍低于360μmol/L，血浆Phe比基线降低59%。患者2号在给药后的17周后血浆Phe与基线水平相比成功减少49%。患者3号蛋白质摄入量高出基线饮食，因此仍需进一步观察新的实验数据。

“我们对1期的临床数据很有信心，这种一次性的基因编辑疗法让患者有了恢复正常生化途径的可能。”Albert Seymour博士，Homology Medicines总裁兼首席执行官说。

Homology Medicines是一家临床阶段的基因药物公司，Grand View Research的数据显示，细胞和基因治疗领域预计2021-2028年的复合年增长率20.3%，基因编辑市场本身预计到2028年将达到194亿美元。除此之外，针对细胞和基因治疗的上市批准还十分有限，Homology有很大机会将成为第一家突破性疗法的公司。

Homology的研发管线涉及多个领域，利用其15种人类造血干细胞的新型腺相关病毒载体（AAVHSC），通过基因治疗或无核酸酶基因编辑模式，在体内精确高效地传递基因药物，以及通过GTx单克隆抗体平台提供一次性基因治疗，在全身产生抗体。Homology的技术平台为当前的基因编辑和基因治疗方法提供了实质性优势。

 Homology的研发管线

HMI-102是Homology 研发的一项针对苯丙酮尿症（PKU）的一次性基因疗法，旨在将功能性PAH基因拷贝递送至肝细胞，恢复苯丙氨酸（Phe）的正常代谢途径。该疗法治疗苯丙酮尿症（PKU）成人患者的pheNIX临床研究于去年二月被FDA暂停，原因是需要修改该研究的风险缓解措施，以应对肝功能测试升高的观察结果。

HMI-203是用于治疗II 型粘多糖贮积症（Hunter综合征MPS II）的一次性静脉基因治疗候选药物，旨在使用Homology的AAVHSC载体将IDS功能基因递送到基因缺失或突变的多个器官上，解决其外周和中枢神经系统（CNS）效应。Hunter 综合症是一种罕见的疾病，会诱发糖胺聚糖（GAG）的毒性积累，导致进行性虚弱和智力功能下降，严重者预期寿命仅为 10-20 年。美国人类遗传学会公布的数据显示，尽管使用了酶替代疗法（ERT），但患有 Hunter 综合症的成年患者的医疗需求未得到满足。因此，HMI-203的研发将会为Hunter综合征的临床治疗带来新的期许。

HMI-204是通过ARSA进行基因转移，靶向ASA的一次性基因疗法，用于治疗ARSA基因突变引起的异染性脑白质病变（MLD）。

HM-104是靶向C5的GTx-mAb候选药物，这是一种AAV疗法，旨在诱导补体C5单克隆抗体C5mAb的肝脏表达，用于治疗阵发性睡眠血红蛋白尿症（PNH）。